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Auszug aus dem Oktober Newsletter:

Bundesrat stimmt Zweitem Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften zu

Am 21.09.2012 hat der Bundesrat dem „Zweiten Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften“ zugestimmt (BR-Drs. 487/12). Das Gesetz dient im Wesentlichen der Umsetzung der auf europäischer Ebene getroffenen Maßnahmen zur Verbesserung der Patientensicherheit und zur Verhinderung des Eindringens gefälschter Arzneimittel in die Warenkette (sog. Pharmapaket). Neben diesen großen Bereichen, in denen der Umsetzungsspielraum des Gesetzgebers aufgrund der detaillierten europäischen Vorgaben deutlich begrenzt war, enthält das Änderungsgesetz in insgesamt 19 Artikeln[1] eine Reihe von Änderungen weiterer Gesetze, die vom Pharmapaket unabhängig waren. Der in der Änderungsrichtlinie 2010/84/EU zur Pharmakovigilanz genannte Umsetzungstermin, 21. Juli 2012, konnte nicht zuletzt wegen der erst im Laufe des Gesetzgebungsverfahrens eingebrachten Vorschläge zur Änderung des SGB V, nicht eingehalten werden. Der nachfolgende Überblick ist daher nicht abschließend.

I. Änderungen im Bereich Pharmakovigilanz

1. Änderung des Begriffs der Nebenwirkung

Vor der Änderung konnte eine Nebenwirkung begrifflich nur eintreten bei bestimmungsgemäßem Gebrauch eines Arzneimittels. Nunmehr gehören zur Nebenwirkung alle schädlichen und unbeabsichtigten Reaktionen auf das Arzneimittel ungeachtet der bestimmungsgemäßen Anwendung. Bei der alten Definition bleibt es für Tierarzneimittel. Da auf europäischer Ebene allein die RL 2001/83/EG geändert wurde, nicht aber die für Tierarzneimittel einschlägige RL 2001/82/EG, gelten innerhalb des AMG nunmehr für Human- und Tierarzneimittel übrigens nicht nur bei der Nebenwirkung unterschiedliche Definitionen desselben Begriffs.[2]  

2. Pharmakovigilanzstammdokumentation

Statt einer detaillierten Beschreibung des Pharmakovigilanzsystems im Rahmen eines jeden Zulassungsantrags („Detailed Description of the Pharmacovigilance System“) muss der pharmazeutische Unternehmer  künftig sein Pharmakovigilanzsystem in einer Stammdokumentation (Pharmacovigilance System Masterfile, PSMF) umfassend beschreiben, die grundsätzlich für das gesamte Unternehmen Gültigkeit beanspruchen soll. Der Stammdokumentation soll ein einziger fester Standort zugewiesen werden, von dem aus Zugriff auf die Stammdokumentation besteht. Vorzulegen ist die Stammdokumentation nur auf Anfrage der zuständigen Behörden.  Mit den Zulassungsunterlagen vorzulegen ist eine kurze Zusammenfassung des Systems. Obwohl die Stammdokumentation von ihrer Konstruktion an das Unternehmen gebunden ist, knüpfen die Übergangsvorschriften hingegen doch an einzelne Arzneimittel an. Für das erste Arzneimittel, für das nach Inkrafttreten des AMG eine Zulassung beantragt wird, gelten bereits die neuen Regeln. Für Zulassungen, die bereits vor Inkrafttreten der Novelle zugelassen wurden, oder für die ein ordnungsgemäßer Zulassungsantrag bereits vor diesem Datum gestellt wurde, ist das PVSMF ab dem 21. Juli 2015 vorzuhalten. Muss für ein bereits zugelassenes Arzneimittel ein Verlängerungsantrag bereits vor dem 21. Juli 2015 gestellt werden, muss das PVSMF mit dem Verlängerungsantrag existieren.

3. PSUR-Pflicht

Für viele Arzneimittel wird zukünftig die Verpflichtung zur Vorlage von periodischen Berichten entfallen. Hierzu gehören grundsätzlich Arzneimittel, die nach § 22 Abs. 3 AMG (bibliographischer Antrag) oder nach § 24 b Abs. 2 AMG (generischer Antrag) zugelassen wurden sowie für Registrierungen nach § 38 AMG (homöopathische Arzneimittel) und § 39 a AMG (traditionell plfanzliche Arzneimittel). Die Anknüpfung der Ausnahmen an bestimmte gesetzliche Vorschriften wirft Probleme auf für Arzneimittel, die vor Inkrafttreten der harmonisierten Normen zugelassen wurden oder sich nicht eindeutig einordnen lassen (Hybrid- oder gemischte Anträge). Allerdings entfällt die Befreiung für die Arzneimittel, für die nach Art. 107 c Abs. 4 der RL 2001/83/EG ein gemeinsames europäisches Vorlageintervall bzw. Vorlagetermin (Union Reference Date, URD) festgelegt wurde. Die URD-Liste, die inzwischen in der finalen Fassung vorliegt, ist auf der Webseite der EMA abrufbar. Außerdem kann die Behörde im Einzelfall oder generell per Auflage die Vorlage von PSURs anordnen[3].

4. Änderung der Meldepflichten von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Der Ablauf von Meldungen von (Einzel-)Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen (ICSRs) wird sich jedenfalls langfristig wesentlich ändern. Statt einer Erfassung von Meldungen durch die national zuständigen Behörden soll künftig eine Eingabe in die EudraVigilance-Datenbank notwendig und ausreichend sein. Gleichzeitig sollen die Meldemöglichkeiten für Patienten ausgeweitet werden. Auch durch die künftige Verpflichtung, nicht-schwerwiegende Nebenwirkungen im Wege von 90 Tagesberichten zu melden, wird die Anzahl der Meldungen pro Unternehmen voraussichtlich erhöhen. Die erforderliche Kapazität der EudraVigilance Datenbank für dieses Projekt ist allerdings noch nicht hergestellt. Das deutsche Gesetz trägt dem durch eine stufenweise Änderung Rechnung (siehe Art. 2, 15 des Änderungsgesetzes), wobei die erste Stufe bereits mit dem Tag des Inkrafttretens greift, die zweite Stufe erst nach Verkündung des Funktionierens der (erweiterten) EurdraVigilance Datenbank.

Auch andere Vorschriften des Änderungsgesetzes können am Tag der Verkündung noch nicht in Kraft treten, da es an wesentlichen Grundlagen auf EU-Ebene fehlt. Gerade im Bereich Pharmakovigilanz und Schutz vor Arzneimittelfälschungen wurde in der RL 2001/83/EG Gebrauch von den neuen Rechtsinstrumentarien des delegierten Rechtsaktes und der Durchführungsverordnung (Art. 291 AEUV) gemacht. Da einige dieser Vorschriften derzeit noch nicht vorliegen, wird das Inkrafttreten der zugehörigen Regeln im AMG vom  Erlass der delegierten Rechtsakte und Durchführungsvorschriften abhängig gemacht[4].

Derweil haben BfArM und PEI den Beginn einer Testphase für ein Internetportal zur Direktmeldung von UAWs bekanntgegeben (https://verbraucher-uaw.pei.de). 

5. Änderung der informativen Texte

Um die Meldung von Arzneimittelnebenwirkungen zu erleichtern, soll außerdem in Fachinformation und Packungsbeilage ein Standardtext aufgenommen werden, durch den Patienten bzw. Angehörige von Gesundheitsberufen ausdrücklich aufgefordert werden sollen, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden (§ 11 Abs. 1 Satz Nr. 5, § 11 a Abs. S. 3 ff. AMG). Insbesondere soll auch die Direktmeldung an die Behörden sowie die elektronische Meldung gefördert werden. Der Standardtext wird voraussichtlich auf europäischer Ebene abgestimmt und anschließend im Bundesanzeiger bekannt gegeben. Neben diesem Standardtext wird es einen weiteren Standardtext sowie ein einheitliches Symbol geben für Arzneimittel, die einer besonderen Überwachung unterliegen und sich auf der Liste nach Art. 23 VO 726/2004 befinden. Für Arzneimittel, die sich bei Inkrafttreten der Neuregelungen bereits im Verkehr befinden, knüpft die Übergangsvorschrift des § 146 Abs. 2 bzw. Abs. 3 AMG an die Bekanntmachung der Texte an.

Erfolgt noch eine Verlängerung der Zulassung, gilt für die Packungsbeilage eine Übergangsfrist von zwei Jahren nach der ersten auf die Veröffentlichung folgenden Verlängerung, Fachinformationen müssen bereits mit der ersten auf die Veröffentlichung folgenden Verlängerung aktualisiert sein. Ist eine Verlängerung der Zulassung nicht mehr nötig oder das Arzneimittel von der Zulassungspflicht befreit, gilt eine Übergangsfrist von zwei Jahren ab Bekanntmachung. Für Homöopathika gilt eine verlängerte Frist von 5 Jahren ab Bekanntmachung.

6. Erweiterung der Auflagenbefugnis

Die Behörden erhalten zusätzliche Möglichkeiten, Zulassungen mit Auflagen zu versehen. Insbesondere kann dem Zulassungsinhaber mit Erteilung der Zulassung, aber auch nachträglich, aufgegeben werden, Unbedenklichkeitsprüfungen (Post Authorisation Safety Studies, PASS, und Wirksamkeitsprüfungen, (Post Authorisation Efficacy Studies, PAES) durchzuführen.

Regelungen zu PASS finden sich nicht nur in § 28 AMG, sondern auch in § 63 f und g AMG, wo Anzeige- und Genehmigungsverfahren näher beschrieben werden. PASS können sowohl als klinische Prüfung als auch als nicht-interventionelle Prüfung durchgeführt werden. Angeordnete PASS müssen nicht nur bei der Behörde angezeigt werden, sondern durchlaufen ein Genehmigungsverfahren. Nähere Vorgaben zu PAES werden sich in einem delegierten Rechtsakt der Kommission finden.

II. Arzneimittelfälschungen

Um das Eindringen von Arzneimittelfälschungen in die Warenkette zu verhindern, finden sich Regeln naturgemäß im Bereich der Herstellung und des Vertriebs.

An den Produkten selbst werden das Sicherheitsmerkmal sowie die Vorrichtung zur Verhinderung von Manipulationen nach § 10 Abs. 1 c AMG sein. Das Sicherheitsmerkmal („unique identifier“) soll europaweit einheitlich sein und ermöglichen, dass Arzneimittelpackungen auf jeder Stufe des Vertriebs rückverfolgbar  sind. Gefälschte Packungen sind so identifizierbar. Das Projekt SecurPharm (http://www.securpharm.de) hat sich zum Ziel gesetzt, die technischen Möglichkeiten des Sicherheitsmerkmales zu ermitteln.

Hinsichtlich der Vorrichtung zur Verhinderung von Manipulationen gibt es keine einheitlichen Vorgaben. Hersteller handeln hier eigenverantwortlich. Derjenige, der so gestaltete Packungen z. B. zum Zwecke der Umverpackung öffnet, wird verpflichtet, die Vorrichtung zur Verhinderung von Manipulationen zu ersetzen.

Der Geltungsbereich der AMWHV wird ausgeweitet auf alle Wirk- und den überwiegenden Teil der Hilfsstoffe. Im Bereich der Herstellung werden die Pflichten zur Lieferantenqualifizierung präzisiert (§ 11 Abs. 3 AMWHV). Eine erhöhte Transparenz soll für Sicherheit in der Vertriebskette sorgen. Ergebnisse von Inspektionen werden in das Internetportal des DIMDI eingestellt (siehe § 64 Abs. 3 a bis h AMG).

In das Gesetz eingeführt wird die Figur des Arzneimittelvermittlers. Arzneimittelvermittlung ist jede berufs- oder gewerbsmäßige Tätigkeit, von Personen, die, ohne Großhandel zu betreiben, selbständig und in fremden Namen mit Humanarzneimitteln handeln, ohne tatsächlich Verfügungsgewalt über die Arzneimittel zu erlangen (§ 4 Abs. 22 a AMG). Der Arzneimittelvermittler muss seinen Sitz im Europäischen Wirtschaftraum (EWR) haben und muss seine Tätigkeit vor Aufnahme bei der zuständigen Behörde anzeigen. Die Tätigkeit kann aufgenommen werden, wenn der Arzneimittelvermittler durch die jeweils zuständige Behörde in einer Datenbank nach § 67 a AMG oder einer entsprechenden nationalen Datenbank eines Mitgliedstaates der EU bzw. Vertragsstaat des EWR wurde (§ 52 c AMG). Die Behörde kann die Registrierung verweigern oder nachträglich löschen, wenn der Arzneimittelvermittler den gesetzlichen Anforderungen nicht genügt. Wichtige Anforderungen ergeben sich aus dem AMG und aus der umbenannten „Verordnung über den Großhandel und die Arzneimittelvermittlung“ (AMHandelsV), vormals AMGrHdlV.

III. Weitere Änderungen im AMG

1. Änderung der Frist zur Verlängerung

Als wesentliche Änderung schließlich ist die Frist für die Verlängerung von Arzneimitteln verkürzt worden. Statt sechs Monate vor Ablauf der fünfjährigen Geltungsdauer muss der Antrag nun bereits neun Monate vor Ablauf der fünfjährigen Geltungsdauer bei der zuständigen Bundesoberbehörde gestellt werden. Die Übergangsfrist in § 146 Abs. 4 AMG n. F. ermöglicht einen gleitenden Übergang. Für Arzneimittel, deren fünfjährige Geltungsdauer bis zum [Tag 12 Monate nach Inkrafttreten der Novelle] endet, gilt die alte Frist von sechs Monaten.

Für zentral zugelassene Zulassungen ist eine entsprechende Neuregelung der Verlängerungsfrist bereits am 2. Juli 2012 in Kraft getreten. Die Übergangsfrist fiel hier knapper aus. Hier waren Verlängerungsanträge nach neuer Frist bereits zu stellen für Arzneimittel, deren 5-jährige Dauer nach dem 3. April 2013 endet.  

2. Änderung des Prüferbegriffs

Für klinische Prüfungen relevant ist die Änderung des Prüferbegriffs in § 4 Abs. 25 Satz 2 AMG, die eine Reihe an Folgeänderungen nach sich gezogen hat. Wird eine klinische Prüfung in eine Prüfstelle von einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der für die Durchführung verantwortliche Leiter der Gruppe. Der Begriff des Hauptprüfers ist  - für diese Konstellationen – entfallen. Mit dieser Änderung sollte der bürokratische Aufwand bei Prüferwechseln für die Ethikkommissionen verringert werden. Der Prüfer ist nunmehr dafür verantwortlich, dass die Mitglieder der Prüfgruppe alle Anforderungen hierfür erfüllen (§ 40 Abs. 1 a AMG). Noch nicht im ursprünglichen Gesetzesentwurf enthalten war das Erfordernis, dass auch Unterlagen zum Stellvertreter des Prüfers den Ethikkommissionen vorzulegen sind (§ 7 Abs. 3a GCP-V), Änderungen in Bezug auf den Stellvertreter anzuzeigen sind (§ 10 Abs. 1 und 4 GCP-V) und der Wegfall der Voraussetzungen beim Stellvertreter zum Widerruf der zustimmenden Bewertung führen kann (§ 42 a Abs. 4a Satz 1 AMG). Die Regelungen zum Stellvertreter sollen die Sicherheit bei der Durchführung von klinischen Prüfungen erhöhen.

3. Versorgungsauftrag

Nicht enthalten im aktuellen Gesetz sind ursprünglich in § 52 b Abs. 5 AMG des Entwurfs geplanten behördlichen Befugnisse zur Verpflichtung der pharmazeutischen Unternehmer und Großhändler zur Versorgung mit Arzneimitteln bei Versorgungsmängeln. Als Hintergrund der Streichung werden angegeben nicht zeitnah auszuräumende Differenzen in Bezug auf die unbestimmten Tatbestandsmerkmale der unmittelbaren Gefahr, des erheblichen Versorgungsmangels und der schwerwiegenden Erkrankung. Der Vorschlag wird daher ggf. zu einem späteren Zeitpunkt wieder aufgegriffen. 

IV. Änderungen in anderen Gesetzen - Auszug

BtMG

Einhellig begrüßt wurden die Änderungen des Betäubungsmittelgesetzes in § 13 BtMG (vgl. Art. 4 des Änderungsgesetzes) die die Versorgung ambulanter palliativ Patienten mit Betäubungsmitteln verbessern sollte. Insbesondere wird der Arzt in die Lage versetzt, Betäubungsmittel an Patienten abzugeben, wenn der Bedarf des Patienten durch eine Verschreibung nicht rechtzeitig gedeckt werden kann. Hierbei ist die höchste Belastungsmenge auf einen 3-Tages-Bedarf beschränkt. Zu Einzelheiten siehe § 13 Abs. 1a BtMG n. F..

HWG

Kontroverser diskutiert wurden die Neuerungen im HWG (vgl. Art. 5 des Änderungsgesetzes). Die dort vorgesehenen Lockerungen von Werbeverboten (siehe § 11 HWG n. F.) dienen der Anpassung an die Vorgaben der Richtlinie 2001/83/EG, die die im deutschen Recht bislang vorgesehenen Werbeverbote nicht stützten. Entfallen werden insbesondere das Werbeverbot außerhalb von Fachkreisen mit Gutachten, Zeugnissen und anderen wissenschaftlichen fachlichen Veröffentlichungen sowie mit Hinweisen darauf, mit der bildlichen Darstellung von Personen in Berufskleidung oder bei der Ausübung des Berufes. Andere Werbeverbote werden lediglich modifiziert.

SGB V

Ermöglicht wird die erleichterte Nachbesserung von unvollständigen Nutzendossiers, nach § 35 Abs. 5b SGB V n. F..

Auch die durchzuführenden Vergleichsstudien zum Beleg eines Zusatznutzens bedürfen im Voraus der sorgfältigen Planung. Um unnötige zusätzliche Studien zu vermeiden, ist dies bereits bei Planung der Zulassungsstudien zu berücksichtigen. Konsequenterweise sollen BfArM und PEI an Beratungen zwischen dem pharmazeutischen Unternehmer und dem G-BA beteiligt werden (vgl. § 35a Abs. 7 Satz 3 SGB V n. F.). Die Änderung des Wortes „kann“ in „soll“ zeigt, dass eine Einbindung von BfArM und PEI im Regelfall gewünscht ist.

Ebenfalls diskutiert wurde im Rahmen des Gesetzgebungsverfahrens die Vertraulichkeit von Erstattungsbeträgen. Derzeit werden die ausverhandelten Rabatte durch eine Veröffentlichung in den Arzneimitteldatenbanken der Ärzte und Apotheker offen gelegt. Das Änderungsgesetz hat dies nicht geändert. Die Befürchtung besteht, dass bekannt gewordene niedrige deutsche Referenzpreise zu Preissenkungen auch in anderen europäischen Ländern führen können. Der Bundesrat ist daher der Empfehlung des Gesundheitsausschuss vom (BR Drucksache 487/1/12) gefolgt und hat beschlossen, die Bundesregierung aufzufordern wird, 24 Monate nach in Kraft treten des Änderungsgesetzes über die Erfahrung mit der Preisbildung und Erstattung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen zu berichten.

V. Fazit

Viele der im Bereich Pharmakovigilanz und Fälschungssicherheit getroffenen Regelungen konnten bereits vor Inkrafttreten des Änderungsgesetzes aufgrund der detaillierten Vorgaben[5] auf europäischer Eben bereits umfassend diskutiert werden. Für zentrale Zulassungen wurden im Wesentlichen gleiche Neuerungen in die VO 726/2004 aufgenommen. Da europäische Verordnungen im Gegensatz zu Richtlinien der Umsetzung in nationales Recht nicht bedürfen, sind einige der Neuerungen im AMG für zentral zugelassene Arzneimittel bereits seit dem 2. Juli 2012 Realität. Sehr deutlich wird gerade im Bereich der Pharmakovigilanz der Wunsch der EU nach einer wesentlich verstärkten Zentralisierung der Wahrnehmung von Pharmakovigilanzpflichten durch die EU. Nichtsdestotrotz wird auch für die nationalen Behörden ein gravierender Umsetzungsaufwand geschaffen. Trotz der langen Vorlaufzeit erscheinen gerade viele praktische Fragen trotzdem nicht abschließend geklärt. Auf europäischer Ebene sind die Entwicklungen weiterhin permanent zu beobachten.

Kontaktdaten

Julia Sieber
Sträter Rechtsanwälte in Partnerschaft
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[1] Einschließlich der Artikel 2a, 11a, 12 a und 12 b; geändert werden AMG (Art. 1,2), TPG (Art. 2a), ApoG (Art. 3), BtMG (Art. 4), HWG (Art. 5), Aufhebung der Bezeichnungsverordnung (Art. 6), AMGrHdlBetrV (Art. 7), GCP-V (Art. 8), AMG-Anzeigeverordnung (Art. 9), AMWHV (Art. 10), MPG (Art. 11), DIMDI-ArzneimittelV (Art. 12), SGB IV (Art. 12a), SGB V (Art. 12b).

[2] Vgl. Unbedenklichkeitsprüfung, § 4 Abs. 34 und 35.

[3] Für registrierte Arzneimittel nur Einzelanforderung, vgl. § 63 d Abs. 4 Satz 3 AMG n. F.

[4] Siehe Art. 2 und Art. 15 des Änderungsgesetzes.

[5] Siehe unter anderem Guideline on Good Pharmacovigilance Practices, http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000345.jsp&mid=WC0b01ac058058f32c, abgerufen am 3.10.2012.