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Klinische Forschung


Externe Mitarbeiter im Onsite-Monitoring

Dezember 2017
Dr. Matthias Klüglich, Dr. Peter Groeschl*, Dr. Ulrich Pfrommer
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH&Co. KG, Biberach
* Seit 01.07.2017: Vetter Pharma-Fertigung GmbH & Co. KG, Ravensburg
Erstveröffentlichung: Pharm.Ind. 79, Nr. 9, 1256–1263 (2017)

Hier können Sie den Fachartikel als pdf herunterladen.


European Medicines Agency Disclosure Rules for Clinical Trial Data and Other Parts of the Marketing Authorization Dossier

June 14, 2017
von Brian Kelly, Bart van Vooren und Peter Bogaert von Covington & Burling LLP, Brüssel

The European Medicines Agency’s (“EMA”) disclosure of clinical trials data has been discussed for more than five years. Certain disclosures have been opposed before the EU Courts, and the first judgments can be expected in the coming months. Two of the pending cases (case T-729/15 MSD-Intervet and case T-718/15 PTC Therapeutics) concern non-clinical and clinical trial data and other studies in applications for marketing authorizations. The oral hearing in MSD-Intervet took place on May 16, 2017 and the oral hearing in PTC Therapeutics is scheduled for July 14, 2017. Decisions on the merits can be expected in the autumn. They will be directly relevant for the reactive transparency policy of the EMA, but may also have an impact on its proactive disclosure, and the new clinical trial database.

In summary, there are three different EU transparency initiatives currently in operation or in preparation by the EMA: (i) reactive disclosure of clinical trial data and other documents held by the agency; (ii) proactive disclosure of clinical trial data; and (iii) the transparency aspects of the new clinical trial database under the EU Clinical Trial Regulation EU (No) 536/2014 (“CTR”).

This note provides an overview of the current situation.

Reactive Disclosure Policy

In November 2010, the EMA published a policy on access to documents relating to medicinal products for human and veterinary use (Policy 0043 or the “Reactive Disclosure Policy”). At the same time, the EMA also published an output table to support the Reactive Disclosure Policy that lists the possible access status of many documents held by the EMA. In March 2012, the EMA, together with the Heads of Medicines Agencies supplemented this policy with guidance on the release of information about a medicine following the grant of marketing authorization. These documents are currently being revised.

Reactive disclosure covers all documents held by the EMA. It thus goes beyond documents related to a marketing authorization application and can, for instance, also cover orphan designations, paediatric investigation plans, marketing update reports and opinions on medicinal ingredients used in medical devices.

What does the Reactive Disclosure Policy cover?

The Reactive Disclosure Policy provides general principles that apply to the EMA’s handling of access to document requests under the Transparency Regulation 1049/2001. Under the Transparency Regulation and EMA’s implementation of it, any person can submit a request for access to any content—regardless of medium—relating to the policies, activities and decisions falling within the EMA’s sphere of responsibility (1). This broad spectrum of documents includes documents and data submitted by third parties to the EMA, such as marketing authorization applicants/holders, and documents created by the EMA itself, such as assessment reports. The EMA’s press release that accompanied the Policy states that once a marketing authorization has been granted, documents submitted as part of a marketing authorization application, such as clinical trial reports, can be released subject to the redaction of commercially confidential information. However, the March 2012 supplemental guidance states that as a general rule, data included in clinical study reports are considered as “data that can be released as such data is not considered either commercially confidential or personal data that should be protected. In the case of exceptional and substantiated cases, particularly where innovative study designs and/or innovative analytical methods have been used, consideration will be given to the need for redaction.”

Can protected personal data (“PPD”) or commercially confidential information (“CCI”) be redacted from documents?

The Reactive Disclosure Policy explains that access to a document will only be denied if one of the exceptions in Article 4 of the Transparency Regulation applies. The two most relevant exceptions are if the disclosure would (i) undermine the privacy and the integrity of the individual concerned (PPD); or (ii) undermine the protection of commercial interests of a natural or legal person (CCI).

The Reactive Disclosure Policy defines CCI as any information that is not in the public domain or publicly available, and where disclosure may undermine the economic interest or competitive position of the owner of the information. According to the Reactive Disclosure Policy, any information that can be found in the public domain cannot be considered to be CCI.

Information or parts of a document that should not be disclosed may be redacted to prevent disclosure of such information while allowing access to the rest of the document. However, irrespective of any applicable exception, access to documents or parts of a document relating to CCI may be granted if an overriding public interest in disclosure can be identified (and in the case of environmental information, such overriding public interest is automatically presumed).

Does the EMA notify third parties if an accessto document request is made that concernsthe third party’s medicinal product?

The Reactive Disclosure Policy explains that the EMA notifies third parties of access to document requests concerning documents produced by those third parties(e.g., clinical study reports). In practice,the EMA usually notifies third parties about (the first request for) access to document requests for EMA documents(e.g., AssessmentReports)that concern a third party’s medicinal product as well.

Does the EMA consult third parties regarding whether or not the information in requested documents should be disclosed?

Typically, the EMA provides third parties with a five working day consultation period to review, identify and redact information in the requested documents that should not be disclosed (unless the same document has already been released in the past). Concretely, the third party should identify proposed redactions of information in the requested documents and produce a detailed justification table. It should explain the rationale for the proposed redactions and be as specific as possible.Sometimes additional response time can be agreed upon.

Before releasing a requested document to a requestor, the EMA usually issues a decision letter to a concerned third party following the EMA’s review of any proposed redactions.The EMA typically releases the requested document 10 working days after issuing a decision letter, during which time a third party must commence legal action before the EU General Court if it wishes to challenge the EMA’s decision to disclose the requested document. Documents released to requestors are not subjectto any particular controls(e.g.,intheform of terms of use that restrict what the requestor can do with the documents).

Have any companies challenged EMA decisions regarding access to document requests?

A number of pharmaceutical companies have challenged EMA decisions to release requested documents, including clinicalstudy reports.It is expected thatthe EUGeneral Court will issue decisions on themerits in the autumn, including in thePTC case in which EUCOPE is an intervening party.

One of the key legal issues in these cases is whether there is a presumption of confidentiality for certain documents in the marketing authorization dossier(e.g.,clinicaltrial data).Regulation 726/2004 already provides for transparency of medicinal products and marketing authorization procedures through EPARs, SmPCs,meeting minutes, etc.The Court is asked to rule whether the balance between CCI and transparency in that Regulation would be unstable if more documents could routinely be obtained through the general TransparencyRegulation.

Has the EMA published any guidance on CCIin marketing authorization documents?

The EMA has supplemented the Reactive Disclosure Policy with a number ofadditional guidance documents.Please see section 'Proactive Disclosure Policy' below.

Proactive Disclosure Policy

In October 2014, the EMA published a policy on the publication of clinical data for medicinal products for human use (Policy 0070 or the “Proactive Disclosure Policy”). The policy applies to clinical trial data submitted in marketing authorization applications (or variations to existing products) under the centralized procedure after January 1, 2015 and July 1, 2015 respectively. This includes clinical reports previously submitted to the EMA that are cross-referred to in the regulatory application.

What is the aim of the Proactive Disclosure Policy?

The EMA’s Proactive Disclosure Policy operates separately to the reactive system of disclosure described above. Essentially, the policy aims to make clinical data as accessible as possible, but with certain controls (“terms of use”) in place to reduce the risk that the data could be misused for commercial purposes.

What documents are covered by the policy?

Clinical data published by the EMA normally includes clinical overviews, clinical summaries, study reports and appendices, which correspond to modules 2.5, 2.7 and 5.3 of the common technical document.

The EMA announced the intention to later on broaden the scope of publication to individual patient data, but that will require specific data privacy safeguards. It is unclear whether this will ultimately be pursued.

Will clinical data containing commercially confidential information be redacted?

Although the Proactive Disclosure Policy states that the EMA will not divulge CCI, there is a general presumption that clinical data is not considered CCI. However, Annex 3 of the Proactive Disclosure Policy includes redaction principles (e.g., the types of information that could fall under CCI, including exploratory end-points, method of PK/PD determinations, information about innovative bioassays/analytical methods). According to the Proactive Disclosure Policy, any information that can be found in the public domain cannot be considered to be CCI.

The EMA advises that companies should redact CCI with a black box and a red label.

The court decisions on the Reactive Disclosure Policy may have an impact on what qualifies as CCI under the proactive policy.

Does the clinical data need to be anonymized?

Yes. Marketing authorization applicants/holders should anonymize clinical data to prevent patients and professionals who participated in clinical trials from being identified. The EMA advises that companies should redact personal data with a light blue box and a black “PPD” label and prepare an anonymization report describing the anonymization methods used and their impact on data utility.

What is the process for redacting clinical data?

After submitting a clinical study report to the EMA as part of a marketing authorization application, applicants should submit a redacted version of the report to the EMA together with a justification table explaining the redactions. The EMA then reviews the proposals and provides recommendations. The company subsequently submits a revised redaction proposal and the EMA publishes a redacted version of the clinical data.

If the EMA considers that the applicant’s proposed redactions to the clinical study report contain information that should be public, the EMA will consult the applicant. At the end of the redaction consultation process, the EMA enters rejection codes in the justification table to reflect the EMA’s final position on the document. The final redacted document package must include a cover letter, including a statement on whether the applicant fully or partially agrees with the EMA’s final position on the report. The Proactive Disclosure Policy explains that where an applicant only partially agrees with the EMA, the only means of challenging the final decision is by taking legal action in the EU General Court. There is no known legal challenge yet, but this may change following the decisions on reactive disclosure.

Where is the clinical data published?

On October 20, 2016, the EMA launched its clinical data website.2 Since the launch of the website, the EMA has uploaded clinical data for a number of medicinal products. Website users must register user accounts with the EMA to view uploaded data and may choose between an on-screen view only or a full download-and-print access depending on the intended purpose of viewing the information.

What are the controls on accessing the published documents?

The controls take the form of “terms of use” (“ToU”), and govern the access to and use of the clinical reports. There are two sets of ToU depending on whether the intended use of the information is for general, non-commercial purposes or academic and non-commercial research purposes. Both sets of ToU incorporate certain conditions, which acknowledge the risk that data could be misused.

When will clinical data be published?

Although there is currently a delay in clinical data being published, the EMA envisages that clinical data in applications for marketing authorizations and variations will be published 60 days after the European Commission decision on the application, and that clinical data from withdrawn applications will be published 150 days after receipt of the withdrawal letter.

Has the EMA provided any additional guidance on the Proactive Disclosure Policy?

Yes, the EMA has published a detailed external guidance document on the Proactive Disclosure Policy that provides further details on the scope of the policy, procedural aspects related to the submission of clinical reports, how to anonymize clinical reports and how to identify and redact CCI, together with various templates. The EMA has also hosted a number of helpful webinars on the topic that can be found on the EMA’s website and expects to host future webinars on a quarterly basis.

Transparency under the Clinical Trials Regulation 536/2014 (“CTR”)

The CTR was adopted in April 2014 and aims to harmonize the assessment and supervision processes for clinical trials throughout the EU, via an EU portal and database. The portal will be the single entry point for submitting clinical trial information in the EU, which will be stored in the database. The EMA will make information stored in the database publicly available subject to transparency rules.

How does the CTR differ from the Proactive Disclosure Policy?

The Proactive Disclosure Policy concerns clinical studies submitted to the EMA for centrally authorized products in the context of marketing authorization applications and variations regardless of where the study was conducted. Under the Proactive Disclosure Policy, the EMA publishes clinical data (clinical overviews, clinical summaries, clinical study reports) and the anonymization report prepared by the applicant.

The CTR concerns clinical trials conducted in the EU for investigational medicinal products regardless of whether they have a marketing authorization. Pursuant to the CTR, the EMA will publish all clinical-trial related information generated during the life cycle of a clinical trial, such as the protocol, assessment and decision on trial conduct, summary of trial results, study report and inspections, etc.

When will the CTR apply?

Although the Regulation was adopted and entered into force in 2014, the timing of its application depends on confirmation of full functionality of the EU portal and database through an independent audit. The CTR becomes applicable six months after the European Commission publishes notice of this confirmation, which the EMA expects to happen by October 2018.

Will the Court decisions on reactive disclosure affect the CTR transparency rules?

It is possible that the decisions in the pending cases on reactive disclosure will have an impact on the transparency under the CTR. They may require a different interpretation of the CTR rules, and in the interim decisions in MSD/Intervet and PTC Therapeutics, the President of the General Court suggested the possibility that the transparency provisions in the CTR itself may not be legal under general EU law principles.

 (1) Although strictly speaking the right of access rests with EU citizens, institutions may decide to grant access to non-EU citizens and this is EMA common practice.

If you have any questions concerning the material discussed in this client alert, please contact the following members of our Pharma and Biotech practice:

Brian Kelly +44 20 7067 2392
Bart Van Vooren +32 2 549 52 50
Peter Bogaert +32 2 549 52 43

This information is not intended as legal advice. Readers should seek specific legal advice before acting with regard to the subjects mentioned herein.

Covington & Burling LLP, an international law firm, provides corporate, litigation and regulatory expertise to enable clients to achieve their goals. This communication is intended to bring relevant developments to
our clients and other interested colleagues. Please send an email to if you do not wish to receive future emails or electronic alerts.


Tag der Klinischen Forschung 2017

Am 17. und 18. Mai 2017 fand in Mannheim zum zwölften Mal in Folge der Tag der Klinischen Forschung statt.

Thematisch eröffnet wurde die Tagung von Frau Dr. Aylin Mende aus dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte mit einem Überblick über den aktuellen Stand des EU-Portals sowie das neue Genehmigungsverfahren in klinischen Prüfungen. Die Teilnehmer erhielten Einblick in die komplexen Vorgänge, welche der Datenbank-Programmierung zugrunde liegen, und erfuhren, dass wohl mit einer Verzögerung zu rechnen ist, was die Inbetriebnahme des Portals angeht (ursprünglich geplant für Herbst 2018). Der Ablauf vieler administrativer Prozesse sei nach wie vor noch unklar, ebenso, welchen Einfluss der Brexit und der Umzug der Europäischen Arzneimittel-Agentur 2019 nun auf die weitere Finalisierung haben werden.

Was den Ablauf des neuen Genehmigungsverfahrens angeht, erweist sich die Vereinheitlichung des Beurteilungsprozederes in den einzelnen Mitgliedsstaaten als große Herausforderung. Frau Dr. Mende ist jedoch zuversichtlich, dass Behörden und Industrie auch diese Neuregelung in der Klinischen Forschung über kurz oder lang gemeinsam hinbekommen werden. Eine gute Übung dafür stellen die jetzigen „Probedurchläufe“ dar, in welchen die neue Gesetzgebung inklusive strengerer Fristenregelung schon einmal von Behörde, Ethikkommission und Pharma-Unternehmen geübt werden kann.

Auf die Zusammenarbeit zwischen Behörden und Ethikkommissionen im nationalen Part des Genehmigungsantrages ging im Anschluss Herr Prof Dr. Sebastian Harder, Vorsitzender der Landesärztekammer Hessen und der Ethikkommission des Fachbereiches Medizin der Goethe-Universität Frankfurt, ein. So wird noch vor dem Sommer eine neue Durchführungsverordnung, die KPBVO (Klinische Prüfung-Bewertungsverfahren-Verordnung) erwartet, welche die Zuständigkeiten und  Arbeitsprozesse der Ethikkommissionen sowie den Geschäftsverteilungsplan künftig genau regelt. Die KPBVO befindet sich derzeit als Entwurf in der Beratung und wird in Kürze verabschiedet werden.

Ein anderer Schwerpunkt seines Vortrags waren die beiden Themen ärztliche Qualifikation und Aufklärungsprozess in klinischen Prüfungen, zwei wichtige Punkte auch in der EU-Verordnung. Mit den neuen Curriculi, welche die Anforderungen an Prüfer-Weiterbildungen regeln, setzen die Ethikkommissionen hier neue Maßstäbe. Herr Prof. Dr. Harder wies ausdrücklich darauf hin, dass die Ethikkommissionen mit der Anwendbarkeit der EU-Verordnung spätestens 2019 ein strenges Auge auf die Prüfer-Qualifikation werfen werden. Er riet der Industrie daher, die Weichen für Prüfer-Trainings frühzeitig richtungsweisend zu stellen und betonte, dass die Ethikkommissionen den Unternehmen und Ärzten diesbezüglich auch weiterhin grundsätzlich beratend zur Seite stehen, um die richtige Schulung für jeden Prüfer zu finden. Dabei ist die Art und Weise des Trainings nicht so ausschlaggebend. Schulungen können durchaus auch online und als blended Learning durchgeführt werden, solange sich diese Fortbildungen an den Curriculi orientieren und bestenfalls CME-zertifiziert sind.

Herr Dr. Thomas Fischer, ebenfalls aus dem Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, griff im Anschluss das Thema Arzneimittelnebenwirkungsmeldungen auf. Er beleuchtete das neue ISO ICSR Format im Detail und stellte dar, welche Auswirkungen die Änderungen auf die Melde- und Dokumentationspflichten in klinischen Prüfungen haben. Praktische Empfehlungen, wie seitens der Industrie auf die Neuregelung reagiert werden sollte, fehlten ebenfalls nicht. So riet er zu standardisierten Bewertungskriterien, welche von externen Experten geprüft werden sollten. Auch die Einbindung von Data Monitoring Committees hielt er für sinnvoll und wichtig.

Ein komplexer Fall ist und bleibt die Arbeit mit Kombinationsprodukten. Herr Dr. Fischer verwies hier für den Umgang in der Praxis auf das Manual für Borderline-Produkte. Je nachdem, ob es sich bei dem Produkt um ein Arzneimittel mit Medizinprodukteanteil oder ein Medizinprodukt mit Arzneimittelanteil handelt und von welcher Seite die Hauptwirkung des Produktes ausgeht, sind die Meldepflichten anders geregelt. Hinzu kommt die Schwierigkeit, dass zudem noch weitere Regularien beachtet werden müssen, wenn das Produkt z.B. in den USA ebenfalls zur Zulassung kommen soll und ein internationaler Markteintritt angestrebt wird.

Den letzten Vortrag des ersten Tages, bevor die Teilnehmer sich in geselliger Runde zum gemeinsamen Abendessen trafen, gestaltete Herr Dr. Thorsten Ruppert vom Verband der forschenden Arzneimittelhersteller und präsentierte das neuste Update zur geplanten Neuregelung für Röntgen- und Strahlenschutz in klinischen Prüfungen. Am 12. Mai 2017 ging der Gesetzesentwurf in den zweiten Durchgang in den Bundesrat.

Nachdem die aktuelle Situation in Deutschland als äußert unzufriedenstellend bezeichnet werden kann und Genehmigungszeiträume von bis zu 300 Tagen die nationale Forschung im internationalen Vergleich mehr als nur ausbremsen, ruht alle Hoffnung auf der künftigen Gesetzesänderung. Zum ersten Mal sind hier nun Genehmigungsfristen für das Vollverfahren und eine Parallelität im Anzeigeverfahren vorgesehen. Herr Dr. Ruppert stellte kurz den Ablauf des Vollverfahrens vor und übte Kritik an der Tatsache, dass keine klaren zeitlichen Fristen für Rückfragen des Bundesamtes für Strahlenschutz an die Industrie geplant sind. Im Anzeigeverfahren ist dies hingegen klar geregelt.

Ein weiterer Kritikpunkt stellt die Forderung des Bundesamtes für Strahlenschutz bezüglich eines separaten Ethikvotums dar, was erneut zu einer erheblichen Zeitverzögerung für den Start der klinischen Prüfung führen würde. Hier könnte er sich vorstellen, dass die gleiche Ethikkommission hinzugezogen werden könnte, die auch bereits im „normalen“ Genehmigungsverfahren über die klinische Prüfung urteilt.
Generell bleibt zu sagen, dass die Röntgen- und Strahlenschutzgesetzgebung noch „ruckelt und hakt“ und es muss abgewartet werden, wie sich das Gesetzgebungsverfahren weiter entwickelt.

Der zweite Tag der Tagung beleuchtete die regulatorischen Herausforderungen in ganz praktischem Licht. So gab Frau Dr. Katrin Roscher, Leiterin der Abteilung Clinical Affairs bei der Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, einen Einblick in das spannende Thema KPIs, Performance-Ziele und Budgetforecasting in der Klinischen Forschung.

Sie erläuterte, welchen Herausforderungen sich die Arzneimittelentwicklung von der Prüfplanerstellung bis hin zum risikobasierten Qualitätsmanagement mittlerweile stellen muss, um allen Anforderungen gerecht zu werden. Dies schlägt sich auch in den Zielen der Unternehmen nieder. Während sich auf der einen Seite durch die Harmonisierung in den Genehmigungsverfahren klinischer Prüfungen administrative Kosten senken lassen, müssen pharmazeutische Unternehmen auf der anderen Seite komplexe Strukturen verändern, um auf die neuen regulatorischen Anforderungen, wie z.B. kürzere Fristen, zu reagieren. Daher nimmt insbesondere das Thema vorausschauende Budgetplanung und kontinuierliche Budgetüberwachung künftig einen zentralen Teil ein, um die gesteckten Performance-Ziele einhalten zu können.
Jedoch spielt nicht nur der monetäre Aspekt eine wichtige Rolle bezüglich der Zielsetzung. Auch qualitative Ziele werden in der Klinischen Forschung immer wichtiger. Mit neuen regulatorischen Anforderungen, wie dem risikobasierten Ansatz, wächst auch der Anspruch an die Qualität der erhobenen klinischen Daten.

Das Thema risikobasiertes Qualitätsmanagement griff auch Frau Daniela Harder von Boehringer Ingelheim in ihrem Vortrag wieder auf. Als Teamleiterin Clinical Data Management berichtete sie von der unternehmensinternen Herausforderung, die neuen Regularien in die Praxis umzusetzen. So initialisiert Boehringer Ingelheim ab Juni 2017 eine neue „Central Monitoring Group“, welche im Datenmanagement angesiedelt ist und die erhobenen klinischen Daten zentral überwacht. Sie erläuterte den Teilnehmern das Vorgehen, um potentielle Risiken in klinischen Prüfungen frühzeitig zu identifizieren und möglichst realistisch zu bewerten. Die richtige Wahl bei Teamzusammensetzung und Einsatz von technischen Hilfsmitteln ist dabei entscheidend. Aber gerade letzteres gestaltet sich schwierig, da viele technische Systeme, die es auf dem Markt zu erwerben gibt, den hohen und/oder firmenspezifischen Anforderungen nicht genügen.

Frau Harder betonte, dass auch die Mitarbeiter in der neuen zentralen Monitroing-Einheit für einen solchen Job geeignet sein müssen. So sollten diese analytische Fähigkeiten mitbringen, um Risiken erkennen zu können und Kommunikationsgeschick, um mögliche Probleme auf Augenhöhe diskutieren zu können. Generell ist eine gedankliche Umstellung in den Köpfen aller Beteiligten nötig, da das Arbeiten im risikobasierten Umfeld fokussierter und zielgerichteter wird. Letzten Endes geht mit diesem Umdenken auch die Umstellung von Trainings und SOPs einher.

Betrachtet man risikobasiertes Monitoring unter Kostengesichtspunkten, so warnte Frau Harder jedoch davor, die Methode mit Kosteneinsparungen gleich zu setzen. Ihrer Einschätzung nach ist eine zeitliche Einsparung möglich, da kritische Daten schneller erfasst und bewertet werden können, eine monetäre jedoch nicht. Bestenfalls gelingt es dem Unternehmen auf gleichem Kostenlevel zu bleiben, wenn interne Prozesse effizient gestaltet werden.

Ob oder in wie weit eine Qualitätsverbesserung durch einen risikobasierten Ansatz künftig als KPI für die Klinischen Forschung herangezogen werden kann, wurde ebenfalls diskutiert. Eine Antwort auf diese Frage vermochte jedoch keiner der Referenten oder Teilnehmer zu diesem Zeitpunkt zu geben.

Herr Dr. Thomas Schindler, Head of Medical Writing und ebenfalls von Boehringer Ingelheim, schloss mit seiner Vortragsthematik den Kreis zur anfänglichen EU-Verordnung. Er stellte vor, was auf die Pharma-Industrie ab Herbst/Winter 2019 mit laienverständlichen Zusammenfassungen der Ergebnisse klinischer Studien zukommt. Die neue Guideline, welche Mitte 2017 erwartet wird, macht sowohl sprachlich als auch in Sachen Layout klare Vorgaben. Anhand verschiedenster Beispiele verdeutlichte er den Teilnehmern, wie schwer es ist, laienverständlichen Texte für Personen mit zum Teil geringem Leseverständnis zu verfassen. Auch die Übersetzungen von solch Dokumenten in die jeweiligen Landessprachen, in welchen die klinische Prüfung durchgeführt wurde, stellen eine große Herausforderung dar.

Generell empfahl Herr Dr. Schindler allen Unternehmen sich im Vorfeld zu überlegen, Studientimelines künftig etwas zu straffen, da neben den „normalen“ Studienabschlussberichten auch die Lay summaries spätestens zwölf Monate nach Studienende finalisiert vorliegen müssen. Um diese ambitionierten Zeitgrenzen überhaupt einhalten zu können, müssen gegebenenfalls fixe Studienpunkte oder auch das Data Cleaning schneller erfolgen.

Zusammenfassend gesagt: Das Schreiben laienverständlicher Texte ist wirklich schwierig!

Zum Abschluss der Tagung brachte Andreas Hartmann, Trainer für Körpersprache und ausgebildeter Pantomime, die Teilnehmer mit einem Exkurs in ein ganz anderes Themengebiet nochmals in Schwung. Mit viel Humor und kleinen Übungen gab er ihnen Tipps in Sachen authentische Körpersprache für ihr Auftreten im Arbeitsalltag.

Regine Görner
Stellv. Bereichsleiterin Pharma & Healthcare


Current practice and perspectives in CRO oversight based on a survey performed among members of the German Association of Research-Based Pharmaceutical Companies (vfa)

Aktuelle Praxis und Perspektiven beim CRO Oversight – Umfrage unter den Mitgliedern des Verbandes Forschender Arzneimittelhersteller (vfa)
von Dr. Michel Hennig, Dr. Ferdinand Hundt, Susanne Busta, Stefan Mikus, Per-Holger Sanden, Dr. Andrea Sörgel und Dr. Thorsten Ruppert
zuerst veröffentlicht unter GMS German Medical Science - an Interdisciplinary Journal, GMS Ger Med Sci 2017;15:Doc02 (20170126)

In recent years, the number and scope of outsourced activities in the pharmaceutical industry have increased heavily. In addition, also the type of outsourcing has changed significantly in that time.

This raises the question of whether and how sponsors retain the capability to select and to control the contract research organizations (CROs) involved and what expertise still has to be present in the development department as well as other relevant departments to ensure adequate oversight, also in line with the expectations of regulators and health authorities. In order to answer these questions, a survey was conducted among the German vfa member companies. The survey describes the latest developments and experiences in outsourcing by 18 German vfa member companies. It concentrates on measures how to implement Quality Assurance (QA) when performing outsourced clinical studies. This study shows that the majority of companies apply a full-outsourcing, preferred-provider model of clinical trial services, with the clinical research department playing the major role in this process. A large amount of guiding documents, processes and tools are used to ensure an adequate oversight of the services performed by the CRO(s).

Finally the guiding principles for all oversight processes should be transparent communication, a clearly established expectation for quality, a precise definition of accountability and responsibility while avoiding silo mentality, and a comprehensive documentation of the oversight’s evidence. For globally acting and outsourcing sponsors, oversight processes need to be aligned with regards to local and global perspectives.

This survey shows that the current implementation of oversight processes in the participating companies covers all relevant areas to ensure highest quality and integrity of the data produced by the outsourced clinical trial.

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EU-US-Privacy Shield – Statt Safe Harbour!

Klare Vorgaben für den Datentransfer an die FDA

Dezember 2016
von Prof. Burkhard Sträter
Dieser Artikel wurde zuerst publiziert in der Pharm.Ind. 78, Nr. 9, 1234-1235 (2016).

Die Sorge um den Schutz personenbezogener Daten insbesondere beim Transfer in Staaten außerhalb der Europäischen Union ist weit verbreitet. Bezogen auf die detaillierten sehr persönlichen Angaben in Wort, Schrift und Bild in sozialen Netzwerken ist dies sicher auch nachvollziehbar. Es besteht jedoch die Gefahr, dass sich aus gut gemeinten datenschutzrechtlichen Regelungen „Kollateralschäden“ für den Transfer von klinischen Daten an die US-amerikanische Zulassungsbehörde FDA ergeben. In der Vergangenheit war Grundlage des Datentransfers die sog. Safe Harbour Decision, die vom Europäischen Gerichtshof aufgehoben wurde. Es ist daher sehr zu begrüßen, dass die Europäische Kommission und die US-Regierung sehr schnell eine neue Regelung gefunden haben, die nunmehr die sog. Safe Harbour Decision ersetzt.

Die EU-Richtlinie zum Datenschutz erlaubt in Art. 25 Abs. 6 RL 95/46/EG, dass die Europäische Kommission nach Verhandlungen mit Drittstaaten feststellen kann, dass und unter welchen Bedingungen ein äquivalentes Datenschutzniveau gewährleistet ist. Solche Entscheidungen ergehen als Durchführungsbeschluss, der für die Mitgliedstaaten verbindliches Recht setzt. In der Vergangenheit hat die Europäische Kommission mit der sog. Safe Harbour Entscheidung 2000/520 eine solche Feststellung bezogen auf den Datentransfer in die USA geschaffen. Der Europäische Gerichtshof hat mit Urteil vom 06.10.2015 in der Rechtssache C 362/14 diese Ent-scheidung aufgehoben. Diese Entscheidung hat zu großer Verunsicherung in der Europäischen Union geführt. Für forschende pharmazeutische Unternehmen war die Frage, ob der Transfer von Daten aus klinischen Prüfungen und zu Nebenwirkungen an die amerikanische Zulas-sungsbehörde – FDA – mit den datenschutzrechtlichen Vorgaben vereinbar ist. Für die Meldung von Nebenwirkungen gibt es eine klare Verpflichtung, die amerikanischen Zulassungsbehörden über die Situation in der Europäischen Union aufzuklären. Wer in den USA eine Zulassung für Arzneimittel erhalten will, muss umfangreiche klinische Dossiers vorlegen, insbesondere auch die sog. Raw Data. Die Daten sind kodiert und für pharmazeutische Unternehmen bzw. Sponso-ren der Studien anonym. Es existieren jedoch Dekodierungslisten und die spannende Frage war, ob solche Daten für den Transfer als anonym eingestuft werden, obwohl sie doch aufgrund der Möglichkeit der Reindividualisierung über Dekodierungslisten nur als pseudonym im Sinne unseres Datenschutzgesetzes eingestuft werden können. Im Streiflicht pharmind 77 Nr. 12, 1696-1697 (2015) hatte ich die Auffassung vertreten, dass man diesem Dilemma nur dadurch entkommen kann, dass man den Transfer der Daten mit Kodierung als anonym für die Bearbei-tung in den USA einstuft und daher die Datenschutzrestriktionen nicht greifen. Der „Schlüssel“ zur Reindividualisierung bleibt bei dem behandelnden Prüfarzt, der zur Verschwiegenheit bei Androhung von Haftstrafen verpflichtet ist. Der Verbleib des Schlüssels im „Safe Harbor Europe“ gewährleistet also die Anonymität. Der Arbeitskreis der Ethikkommissionen hat diese Auffassung ebenfalls vertreten, jedoch empfohlen, die Patienten darüber aufzuklären, dass unter den genannten Bedingungen ein Transfer der Daten in die USA zu Zulassungsbehörden möglich ist.

Offizielle Stellungnahmen von Aufsichtsbehörden waren dazu nicht zu erhalten. Die datenschutzrechtliche Situation war daher ungeklärt. Die Unternehmen haben aber die Daten in der geschilderten Form verschlüsselt in die USA weitergegeben, obwohl die Safe Harbour Entscheidung nicht mehr wirksam war.

Klärung durch das EU-US-Privacy Shield!

Dieses Vorgehen wird durch eine neue Entscheidung bestätigt, die nunmehr die Europäische Kommission im Durchführungsbeschluss (EU) 2016/1250 am 12.07.2016 getroffen hat (Az. C(2016) 4176). Dieser „EU-US-Privacy Shield“ genannte Beschluss schafft Klärung in dieser wichtigen Frage, allerdings hat der aufmerksame Leser Mühe, die Fundstellen in diesem umfangreichen Regelwerk zu identifizieren.

Die Lektüre dieses Beschlusses grenzt an Zumutung. Der aufmerksame Leser beginnt mit der Einleitung und amtlichen Begründung. Nach 155 Randnummern mit 210 Fußnoten beendet er die Lektüre auf Seite 42. Das rot entzündete Auge stößt dann auf die eigentlichen Artikel der Entscheidung. Derer sind es nur sechs. Zwei davon befassen sich mit dem Inkrafttreten, so dass nur vier maßgebliche verbleiben. Diese sind indes nur verständlich, wenn der Leser zuvor nicht die Rd-Nr. 14 übersehen hat, welche unter der Überschrift „Der EU-US-Datenschutzschild“ ausführt:

„Der EU-US-Datenschutzschild beruht auf einem System der Selbstzertifizierung, wonach sich amerikanische Organisationen zu einem Katalog von Datenschutzgrundsätzen verpflichten – den Rahmengrundsätzen des EU-Datenschutzschilds einschließlich der Zusatzgrundsätze (im Folgenden Grundsätze) –, die vom Handelsministerium der USA herausgegeben wurden und im Anhang II des vorliegenden Beschlusses enthalten sind.“

Der erstaunte Leser fragt nun, nach welchen Regeln denn der Anhang II verbindlich wird. Er stößt dabei auf den Absatz 2 von Artikel 1 dieser Entscheidung, die klarstellt, dass der Datenschutzschild aus den Grundsätzen besteht, die im Anhang II aufgeführt sind. Auf Seite 64 wird er im Abschnitt 14 unter der Überschrift „Arzneimittel und Medizinprodukte“ fündig. Unter Buchstabe b) wird ausgeführt:

„Hersteller von Arzneimitteln und Medizinprodukten dürfen in klinischen Versuchen in der EU gewonnene personenbezogene Daten zur Überprüfung an Aufsichtsbehörden in den USA übermitteln. Unter Beachtung der Grundsätze der Informationspflicht und der Wahlmöglichkeit dürfen sie die Daten auch an andere Stellen wie Organisationen und Wissenschaftler übermitteln.“

Unter Buchstabe g) findet sich dann die Antwort auf die in der Vergangenheit heiß diskutierte Frage:

Verschlüsselte Daten

„Forschungsdaten werden stets an der Quelle verschlüsselt, damit aus ihnen nicht die Identität einzelner Personen zu ersehen ist. Den Pharmaorganisationen, also den Projektträgern, wird der Schlüssel nicht ausgehändigt. Er verbleibt beim Forscher, so dass er unter bestimmten Umständen (z. B. wenn eine nachträgliche Überwachung notwendig ist) einzelne Versuchspersonen identifizieren kann. Die Übermittlung derart verschlüsselter Daten von der EU in die USA ist nicht als Übermittlung personenbezogener Daten anzusehen, die den Grundsätzen des Datenschutzschildes unterliegt.“

Hier wird also klargestellt, dass diese Daten mit dem Transfer in die USA als anonym eingestuft werden müssen und daher die datenschutzrechtlichen Regelungen auch nicht gelten. Sie sind also insoweit ausdrücklich ausgenommen.

Dies ist eine deutliche Erleichterung und Klärung. Unternehmen haben in der Vergangenheit – ihren Verpflichtungen der Zulassungsregeln in den USA folgend – diese Daten der FDA vorgelegt. Sie haben selbstverständlich alle Nebenwirkungen in verschlüsselter Form an die FDA weitergegeben – bei Daten aus klinischen Prüfungen mit sehr generalisierter Einwilligung ohne Details zu den Unterschieden im Datenschutzniveau; bei Nebenwirkungsmeldungen in der Regel ohne jedwede Einwilligung. Diese ist nur schwer zu erhalten und wird häufig erst gar nicht eingeholt. Wollte man dies verlangen, würde sich die Anzahl der Nebenwirkungsmeldungen zwanglos halbieren. Dies wäre nicht der richtige Weg, aus Gründen des Datenschutzes gravierende Risiken für die Sicherheit zu schaffen.

Unternehmen, die sich orientiert an den Maßstäben der Arzneimittelsicherheit in der Vergangenheit diesen datenschutzrechtlichen Herausforderungen gestellt haben, gilt daher großer Respekt. Die Klarstellung im EU-US-Privacy Shield ist eine beeindruckende Bestätigung des Weges, der auch durch den Arbeitskreis der Ethikkommissionen gewiesen wurde.

Prof. Burkhard Sträter
Sträter Rechtsanwälte, Bonn


Menschen mit visuellen Einschränkungen als Teilnehmer klinischer Prüfungen

September 2016
Nachdruck mit freundlicher Genehmigung der 'Deutschen Gesellschaft für Pharmazeutische Medizin e.V.' (DGPharMed) aus pharmazeutische medizin 2016; 2:92-101. 

Regularien und Leitlinien legen in der klinischen Forschung ein besonderes Augenmerk auf die informierte, freiwillige und selbstbestimmte Einwilligung zur Teilnahme an klinischen Prüfungen. Die deutsche Gesetzgebung beschreibt dazu entsprechende Vorgaben für Aufklärungs- und Einwilligungsprozesse mit volljährigen einwilligungsfähigen Prüfungsteilnehmern und ebenso mit Angehörigen vulnerabler Gruppen wie Kinder oder nicht-einwilligungsfähige Prüfungsteilnehmer in Notfallsituationen.

Wo aber lassen sich die besonderen Anforderungen von Menschen mit visuellen Einschränkungen in die Vorgaben geltender Regularien einstufen? Wie lassen sich regulatorische Forderungen zu schriftlichen Aufklärungsunterlagen im Hinblick auf eine barrierefreie Gestaltung umsetzen und Aufklärungs- und Einwilligungsprozesse modifizieren, um auch Sehbehinderten der gebotenen Informationspflicht zur Teilnahme an einer klinischen Prüfung gerecht zu werden?

Klinische Prüfungen in verschiedenen Indikationsbereichen (z. B. Ophthalmologie oder Diabetologie) werden unter Umständen mit Studienteilnehmern durchgeführt, die aufgrund ihrer Erkrankung nur noch über ein eingeschränktes Sehvermögen verfügen. Die Einschränkungen der Betroffenen können dabei von leichten bis zu hochgradigen Sehbehinderungen reichen und damit auch entsprechende Auswirkungen auf ihre Lesefähigkeit zur Folge haben. Die Erstellung von Informationen wie Aufklärungsunterlagen oder Einwilligungserklärungen sowie der Aufklärungsprozess durch den Prüfarzt und der abschließende Prozess der Einwilligung des Prüfungsteilnehmers sollten bei dieser Studienpopulation daher unter Berücksichtigung barrierefreier Vorgaben und Methoden erfolgen. Sie müssen in Einklang mit den nachfolgend beschriebenen regulatorischen Forderungen gebracht werden.

Lesen Sie mehr zu den Möglichkeiten und Handlungsempfehlungen zum Umgang mit sehbehinderten Teilnehmern in der klinischen Prüfung. 

Den gesamten Artikel finden Sie hier:    

Dipl.-Ing., M.Sc. Michaela Engel
DOCS International Germany GmbH, München


Tag der Klinischen Forschung 2016

Am 11. und 12. Mai 2016 fand in Köln zum elften Mal die Jahrestagung „Tag der Klinischen Forschung“ statt.

Eröffnet wurde die Tagung von Michaela Baumgarten, Rechtsanwältin der Kanzlei Sträter Rechtsanwälte, mit einem Überblick über den aktuellen Gesetzesentwurf zum 4. AMG-Änderungsgesetz. Sie beschrieb die Hauptpunkte des Gesetzestextes, welcher die Änderungen der neuen EU-Verordnung 536/2014 national weiter aufgreift, und machte deutlich, dass der bis dato für klinische Prüfungen im Arzneimittelgesetz verantwortliche § 40 ff nun vollständig ersetzt werden wird.  
Die Anwendung der neuen EU-Verordnung ist Stand heute für Oktober 2018 geplant. Derzeit wird im Bundesministerium für Gesundheit sowohl an der Verfahrensordnung gearbeitet, welche aufgrund der enge Timelines bis 31. Juli 2017 final erstellt sein muss, als auch an der Entwicklung eines Ethikkommission-Geschäftsverteilungsplans, der die genauen Zuständigkeiten der einzelnen Ethikkommissionen im neuen Verfahren regelt. Ein großes Diskussionsthema war in diesem Zusammenhang die Ausgestaltung des Gebührenbescheids, von welchem bis dato noch völlig unklar ist, wie dieser in Zukunft aussehen wird. 
Neben den Kernthemen der Klinischen Forschung gab Frau Baumgarten noch einen kurzen Überblick über die weiterhin im 4. AMG-Änderungsgesetz behandelten Neuerungen. Sowohl die Thematik zu Biosimilars als auch die künftige Regelung klinischer Prüfungen mit Strahlenschutzbezug bleiben spannend. So wird die gesamte Thematik des Strahlenschutzes vom Gesetzesentwurf ausgeklammert und zeitnah (voraussichtlich bis Ende 2016) separat geregelt werden.

Dr. Aylin Mende stellte das derzeit laufende Pilotprojekt der Bundesoberbehörden und Ethikkommissionen im Detail vor und berichtete von den bisherigen Erfahrungen. So wurden bis dato sieben Verfahren erfolgreich mit den neuen Regeln durchlaufen. Sie betrachtet das Pilotprojekt als gute Übung – sowohl von Seiten der Behörde als auch für Sponsoren – um herauszufinden, wie gut die internen Abläufe auf das neue System hin bereits ausgerichtet sind. Den Kontakt zwischen den Bundesoberbehörden und Ethikkommissionen beurteilte sie als sehr harmonisch. Auch das miteinander Arbeiten an Dokumenten auf einer gemeinsamen Plattform funktioniere gut.
Sie riet allen Sponsoren, bei der künftigen Einreichung unnötigen Zeitverlust zu vermeiden, da sich die Einreichungsfristen auf Kalender- und nicht Arbeitstage beziehen. Sie stellte zudem in Aussicht, dass es gegebenenfalls auch ein Pilotprojekt in Zusammenarbeit mehrerer europäischer Länder geben könnte, sollte das nationale Projekt gut laufen und sich eine gewisse Routine für die Abläufe eingestellt haben. Die User Acceptance Tests im neuen System sind derzeit in vollem Gange, so dass auch die Sponsoren frühzeitig IT-technisch aufrüsten sollten, um für das neue Verfahren gewappnet zu sein. Gemäß ihrer Vermutung, wird die Kommission alles daran setzten, das Go live-Datum in 2018 einzuhalten, auch wenn bis dato etliche Fragen hinsichtlich des genauen Ablaufs noch nicht klar beantwortet werden können. Lediglich die Gestaltung und die Umsetzung der neuen EU-weiten Safety Plattform bleibt wohl noch länger ein Überraschungspaket, da dies der letzte Baustein der gesamten EU-weiten Datenbank darstellt.

Über die Anforderungen an die „neue Ethikkommission der Zukunft“ berichtete im Anschluss Prof. Dr. Dr. Bothe. Am Beispiel der Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe gab er einen Einblick, wie sich die Gremien künftig aufstellen können, um den neuen Anforderungen nach der EU-Verordnung gerecht zu werden. So setzt die Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe als eine Maßnahme mehr Ethikkommissions-Mitglieder ein, tagt häufiger und nutzt für dringende Fälle auch Online-Sitzungen, um mit dem Mehr an Aufgaben fertig zu werden und dennoch den Arbeitsaufwand für die einzelnen Mitglieder im Rahmen zu halten.
Da vorgesehen ist, dass die Beratung einer klinischen Prüfung künftig nur noch durch eine Ethikkommission übernommen werden wird, muss nun ein Prozedere entwickelt werden, wie Ethikkommissionen künftig untereinander, aber auch mit den Behörden zusammenarbeiten. Die nächsten Herausforderungen, denen sich alle Ethikkommissionen stellen müssen, sind die Klärung des Geschäftsverteilungsplans sowie die Entwicklung einer einheitlichen Gebührenordnung. Dies kann jedoch nur über das System der Registrierung umgesetzt werden, so dass sich „darwinistisch herausmendeln wird“, welche Ethikkommissionen als funktionierende Organe schlussendlich übrig und an dem neuen Verfahren beteiligt bleiben.

Ein weiterer spannender Tagesordnungspunkt war die Überarbeitung der ICH GCP Guidance E6, der Guten klinischen Praxis, welche Ende 2016 in Kraft treten soll. Die  Grundmotivation für diese Überarbeitung war der Wandel in der tatsächlichen Arbeitswelt seit in Kraft treten der Guidance 1996 und insbesondere die immer wichtiger werdende Rolle der IT. 
Neben der Oversight-Pflicht für Prüfer beschrieb Susanne Zeller das neu aufgenommene Kapitel zum Qualitätsmanagementsystem, den geforderten risikobasierten Ansatz sowie die Validierung von computergestützten Systemen als zentrale Punkte der neuen Guideline für Sponsoren klinischer Prüfungen. Von der Planung einer klinischen Prüfung über das Schreiben der Prüfpläne, das Monitoring und die Datenauswertung bis hin zur Archivierung – der Sponsor wird ganzheitlich in die Pflicht genommen werden. Frau Zeller betonte, wie wichtig gerade Trainings künftig werden und dass Firmen letzten Endes auch an ihrer Fehler- und Firmenkultur arbeiten müssen, um ein nachhaltiges Ergebnis im Sinne der Qualität sicher zu stellen. „CAPAs gehören nun einmal nicht im Schrank eingesperrt, sondern in der Firma gelebt!“

Auch Dr. Kathrin Roscher, Leiterin der Klinischen Forschung DACH-Region bei Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, griff am zweiten Tag das Thema Entwicklung von Prüfplänen und Entschlackung des Arzneimittelentwicklungszyklus wieder auf. Anhand ganz praktischer Probleme und Fallstricke bei Vertragslaufzeiten, verschiedenen Therapiestandards und unterschiedlichen Sprachen in Europa zeigte sie sehr eindrucksvoll auf, wie schwierig es ist, einen timeline-konformen Arzneimittelentwicklungsprozess zu durchlaufen. Oft sei es in der Praxis einfach nicht möglich, Prüfpläne zu verschlanken, da die Anforderungen aller Beteiligten so komplex sind. Mit der neuen EU-Verordnung keimt jedoch die Hoffnung auf, diese Problematik in den Griff zu bekommen, da bei Antragstellung letzten Endes alle Dokumente und Prozesse dann final sein müssen.
Diskutiert wurde in diesem Zusammenhang auch über die Möglichkeit, adaptive Studiendesigns oder Metaanalysen einzusetzen. Dr. Roscher warnte jedoch eindringlich davor, dies als einfache Lösung anzusehen, denn nur wenn diese Verfahren gut durchdacht sind, kann es den Arzneimittelentwicklungsprozess tatsächlich beschleunigen. Die TransCelerate-Initiative hat sich dieser Problematik in Arbeitsgruppen angenommen und versucht, für die pharmazeutische Industrie Standardisierungen zu erarbeiten, um die Arzneimittelentwicklung zu vereinfachen, Prozesse effizienter zu machen, ohne eine gute Qualität in Frage zu stellen.

Qualität war auch bei dem Vortrag von Dr. Andreas Völp das Thema, als er den Teilnehmern das methodische Vorgehen beim risikoadaptierten Qualitätsansatz erläuterte.
Ein risikobasiertes Qualitätsmanagement sollte nie isoliert betrachtet werden, sondern muss grundsätzlich alle Bereiche umfassen: die Klinische Forschung, das Datenmanagement und die Biometrie, die IT und die Pharmakovigilanz. Nur wenn alle Bereiche wie Zahnräder ineinander greifen, ist es möglich, ein Risiko in der Arzneimittelentwicklung frühzeitig zu identifizieren, es konsequent zu analysieren, zu bewerten und angemessen zu handeln. Das zentrale Dokument ist und bleibt dabei der Prüfplan, der nach den Quality by Design- Prinzipien erstellt werden sollte. Anhand von beispielhaft gewählten Risikoindikatoren verdeutlichte er sehr anschaulich, wie man statistisch an die Festlegung von Akzeptanzkriterien herangeht und dass das risikobasierte Vorgehen von der Aktualität der Daten abhängt. Dr. Völp betonte nochmals, dass zu spät erfasste und qualitativ schlecht ausgewertete Daten in klinischen Prüfungen oft dazu führen, eine komplette Arzneimittelentwicklung zu gefährden. Es lohnt sich also, Zeit und Geld in eine gute Planung und ein gutes Qualitätsmanagement zu investieren, damit es sich hinterher auszahlt.

Diesem stimmte auch Dr. Andreas Jabs von der Alegri International Service GmbH zu, der den Teilnehmern im Anschluss einen Einblick in das Thema Validierung computergestützter Systeme gab. Die praktische Umsetzung der Anforderungen an solche Systeme ist jedoch nicht so einfach, nehmen Regularien im Rahmen der Klinischen Forschung doch nirgendwo Bezug auf IT-Systeme. Annähern kann man sich an diese Thematik nur über die Good Manufacturing Practice (GMP), die hier mit GAMP 5 einen guten Leitfaden zur Verfügung stellt. Dr. Jabs betonte, dass Validierung immer als ganzheitlicher Ansatz gesehen werden muss, in welchen verschiedene Komponenten hineinspielen: Die Daten und Dokumente selbst, die IT-Infrastruktur und die Validierung der Applikationen. Hält man sich, laut Dr. Jabs, an die Vorgaben aus GAMP 5, sei man auf der „sicheren Seite“, da dies sowohl von EU- als auch US-Behörden als Standard anerkannt ist. 
In diesem Zusammenhang wurde auch das Thema Cloud-Lösung diskutiert und in wie weit aus Datenschutzgründen ein Einsatz im pharmazeutischen und Klinischen Forschungs-Umfeld überhaupt möglich ist. Dr. Jabs stellt die Vorteile, wie die Optimierung des Datenflusses oder die einfachere Archivierung, deutlich heraus und ist der Meinung, dass dies gerade für die Klinische Forschung immer wichtiger werde. Trial Master Files mit Share Point Lösungen sind weltweit schon länger im Einsatz und auch in Deutschland gibt es bereits „nationale Clouds“ mit Microsoft-Lösungen, die von Behörden akzeptiert werden. Nichts desto trotz bleibt aus juristischer Sicht die Warnung vor einer unsachgemäßen bzw. unkontrollierbaren Datenlagerung, zum Beispiel im Ausland, bestehen. 

Als letzter Redner kam Dr. Christoph Coch, Leiter der Studienzentrale am Uniklinikum Bonn, zu Wort. Sein Thema der minimal-interventionellen Studien und wie diese in der EU-Verordnung bzw. dem 4. AMG-Änderungsgesetz geregelt oder eben nicht eindeutig geregelt sind, führte zu zahlreichen Diskussionen unter den Teilnehmern. Gibt das Gesetz doch keine Antwort darauf, wie „minimal zusätzliches Risiko bzw. minimal zusätzliche Belastung“ in einer Studie definiert ist. Es ist im Gesetzestext lediglich geregelt, was keine minimal-interventionelle Studie darstellt. 
Einhergehend mit dieser Thematik wurde auch die Versicherungspflicht heiß diskutiert. Wann muss eine Versicherung im Rahmen klinischer Prüfungen abgeschlossen werden und wann greift eine ärztliche oder Produkthaftpflicht-Versicherung? Dr. Coch stellte fest, dass der Gesetzestext des neuen AMG-Änderungsgesetzes dies strenger formuliert als von der EU in der Verordnung vorgeschrieben. Er warnte daher vor einem möglichen Klagegrund.
Abschließend fasste Dr. Coch zusammen, welche Aspekte nach der neuen Verordnung auch für minimal-interventionelle Studien unverändert bleiben.
Sein Resümee: Viele praktische Fragen können derzeit nicht beantwortet werden, da weiterhin Rechtsunsicherheiten bestehen. Er sieht hier noch wesentlichen Nachbesserungsbedarf von Seiten des Gesetzgebers.

Regine Görner
Stellv. Bereichsleiterin Pharma & Healthcare


Einschlussgrößen von Patientenkollektiven in klinischen Studien

März 2016

Klinische Studien sind ein wichtiger Bestandteil der Medizin - unabhängig davon, um welchen Bereich es sich hierbei handelt. Obwohl es die klinischen Studien auch in der Zahn- und Tiermedizin gibt, assoziiert man diese jedoch in der Regel mit der Humanmedizin - sicher auch, da hier die meisten klinischen Studien durchgeführt werden.
Gründliche Studienplanung und -vorbereitung ist essentiell für Aussagekraft
Obwohl klinische Studien jeden Mediziner und jeden Medizinstudenten von Anfang an begleiten, bereiten sie nicht selten große Schwierigkeiten. Es reicht bei weitem nicht, einfach wahllos ein Patientenkollektiv zu nehmen und mit deren Hilfe eine Studie durchzuführen. Natürlich ist es aus Sicht der Medizinstatistik nicht schwierig Studienergebnisse so lang verschiedenen statistischen Tests zu unterziehen, bis sie genau das Resultat bringen, was der Forscher will. Um diesen Missbrauch, der letztlich zu einer Verfälschung der Studienergebnisse führt, zu verhindern, ist es unabdingbar, bereits im Vorfeld einer klinischen Studie neben den durchzuführenden statistischen Testverfahren auch die entsprechenden Einschlussgrößen zu definieren.
Unter einer Einschlussgröße versteht man eine Variable, die bei jedem Studienteilnehmer vorliegt und deren Vorliegen darüber entscheidet, ob der Studienteilnehmer in die Studie aufgenommen wird. 
Vorsicht bei (zu) schneller Verallgemeinerung der Studienergebnisse
Wie eng oder wie weit gefasst die Einschlussgrößen gefasst werden hängt davon ab, wie sehr das Studienergebnis am Ende global auf alle Patienten übertragen werden soll. Je spezifischer die Einschlussgrößen sind, umso spezifischer wird auch das Studienkollektiv. Ergebnisse, die mit solcher einer Studie gewonnen werden, sind am Ende nur schwer oder eingeschränkt auf alle Patienten zu übertragen. Hierin besteht auch die Gefahr einer Studieninterpretation. Oftmals werden nur die Forschungsfrage und das Studienergebnis gelesen und auf alle Patienten übertragen. Legen die Einschlussgrößen jedoch ein sehr spezielles Studienkollektiv fest und handelt es sich beispielsweise um Patienten mit stattgehabter Nierentransplantation bei Zustand nach tumorinduzierter Nephrektomie (Nierenentfernung) an denen ein neues Immunsuppressiva getestet wird, so können je nach Umfang der Studienpopulation die Ergebnisse dieser Studie auf alle Patienten mit dieser Konstellation angewandt werden. Es wäre jedoch nur bedingt bzw. gar nicht möglich, die Studienergebnisse auch auf Patienten mit Nierentransplantation aufgrund einer angeborenen Nierenerkrankung zu beziehen. Hier sieht man, dass selbst innerhalb einer medizinischen Fachrichtung klinische Studien stets kritisch unter Beachtung der Einschlusskriterien bewertet werden müssen.

Auch die Auswahl der Einschlusskriterien ist nicht zu vernachlässigen
Ein anderes Problem ergibt sich durch die Auswahl der Einschlusskriterien. Je mehr Kriterien gewählt werden, umso kleiner wird zumeist auch das Studienkollektiv. Gerade in der Erforschung von Medizinprodukten bei selteneren Erkrankungen ergeben sich so Studienkollektive, die aufgrund ihrer geringen Größe keine signifikanten Aussagen mehr zulassen. Gerade Studien, in denen weniger als 20 Patienten untersucht wurden, sind nur bedingt aussagefähig. Jedoch eignen sie sich, um größere Studien planen zu können. Hier bietet die Medizinstatistik Testverfahren mit Hilfe derer bereits im Vorfeld die Größe des Studienkollektivs festgelegt werden kann, um am Ende mit den Ergebnissen signifikante Aussagen treffen zu können. 

Robert Grünwald
Statistik-Beratung Novustat
email: info


Cloud-Computing im regulierten Umfeld der Pharma- und Medizintechnikbranche

Dezember 2015

Mit Cloud-Computing die IT-Kosten senken – dieser Satz ist das Kernargument der Befürworter der Cloud. Tatsächlich setzen immer mehr Unternehmen, vom Großkonzern bis zu klein- und mittelständischen Unternehmen, auf die Wolke. Kann dieser Weg auch für die streng regulierten IT-Systeme in der Pharma- und Medizintechnikindustrie beschritten werden? Neben Systemen zur Sammlung, Aufbereitung und Archivierung produktions- und chargenrelevanter Daten mit höchsten Ansprüchen an Qualität und Integrität – nirgendwo sonst ist man näher an Patientensicherheit und Produktqualität – sind es auch zentrale IT-Systeme wie Enterprise Ressource Planning (ERP), Management klinischer Studien oder elektronische Dokumentenmanagementsysteme (eDMS) ... mehr

Dr. Andreas Jabs
Alegri Intl. Service GmbH
Insterburger Str. 16
60487 Frankfurt 
Dieser Artikel wurde zuerst publiziert in der Pharm.Ind. 77, Nr. 10, 1464-1467 (2015).


Provisions of the Clinical Trial Regulation (EC) No 536/2014 and the implications on Regulatory Affairs

September 2015

The Clinical Trial Regulation has been adopted by the European Parliament on 2 April 2014 and has entered into force on 16 May 2014. However the application is linked to the full functionality of the EU Clinical Trial portal and database currently being set up. Therefore, it is expected that the provisions of the Clinical Trial Regulation will not become applicable before end of 2016.
The main aspect of the Regulation with implication on Regulatory Affairs is the creation of a EU Clinical Trial portal and database, applicable to all Clinical Trials conducted in the EU, irrespectively of the Marketing Authorisation Procedure (national, central, mutual recognition, decentralised). The database will be publicly accessible by default and the publication of clinical trial related documents and/or information will be an automatic process based on technical features. The exemptions of public access are acc. to Art. 81 of Regulation (EU) No 536/2014:
•    Confidentiality is justified (e.g. protection of commercially confidential information (CCI)
•    Protection of personal data; 
•    Protecting confidential communication between MS in relation to the preparation of the assessment report;
•    Ensuring effective supervision of the conduct of a clinical trial by MSs.
The technical provisions for creation of the database are described in the “Functional specifications of EU portal and database to be audited” and its Revision of section 6.
Clarification on what data will be made public at what time is provided in the addendum and appendices of this specification. EMA published a “Draft proposal for an addendum on transparency to the 'functional specifications for the EU portal and EU database to be audited” and attached draft appendices complementing the functional specifications. The final text will be published following endorsement by the EMA Management Board in October 2015.
Based on the fact that information in the database will be public, the on-going discussion between stakeholders and EMA concentrate on the time of publication. As a consequence the following is foreseen: 
•    Results of trials are proposed to be made public:
o    12 months after the end of the trial – summary results and layperson summary
o    30 days after the decision on marketing authorization or its withdrawal by the applicant – the clinical study report of trials authorized under this Regulation and included in a EU marketing authorization application (central or national)
•    Timing of release of details of phase I trials may be deferred until 12 months after the trial (and published with the summary results)
•    Protocols, subject information sheets, IMPDs and investigator brochures, may be deferred differentially dependent on the nature of the IMP and of the trial.
It is important to notice that “End of trial” is defined in Article 2(26) ‘End of a clinical trial’ as the last visit of the last subject, or at a later point in time as defined in the protoco

From Preclinics to Proof-of-Concept Clinical Trials

Juni 2015

For biotech companies, it is essential to generate first clinical efficacy data to attract investors. Preclinical efficacy models are needed to get a first idea on efficacy and target dose range and can already provide useful data on toxicity. Toxicological evaluations may include standard toxicological studies with the human investigational medicinal product (IMP) format, the development of an IMP surrogate, or humanised animal models. The determination of the no observed adverse effect level (NOAEL) or minimum anticipated biological effect level (MABEL) are important toxicological milestones prior to the start of first in human (FiH) clinical trials and proof-of-concept (PoC) studies. The FiH clinical trial may include a dose escalation part, starting with the maximum recommended starting dose (MRSD), with dosing steps that are reflecting a moderate increase in activity and a hybrid design with healthy volunteers and patients. An extension arm of the anticipated optimum dose in patients does support first PoC data as first
efficacy milestone.

1. Introduction

For biotech companies, one of the major challenges is the limited funding until an important milestone, such as the first clinical efficacy results in proof-of-concept (PoC) studies, is reached. Biotech companies, therefore, must often find a fast and pragmatic way to bridge the development period from preclinics to clinical efficacy studies before a larger pharma partner steps in and continues the investigational medicinal product (IMP) development until marketing approval. The intention of this essay is to give a summary overview of biotech product development in small companies from preclinics to first in human (FiH) or PoC studies; a summarising Fig. 1 is placed at the end of the article.

2. Assay Development and Preclinical Efficacy Models

After IMP optimisation, the first step is to establish a variety of suitable and usually non-GLP efficacy models in-house or in collaboration with academic institutions to estimate an efficacious dose in humans, to determine the minimum anticipated biological effect level (MABEL) for specific products and to establish a valid potency assay for IMP release to trial centres in clinical studies later on. This can be achieved by different animal disease models, ex-vivo cellbased assays or in-vitro binding studies.

2.1. In-vitro binding studies, cell-based assays, potency assays and immunogenicity
In-vitro binding studies are usually the first step to investigate binding characteristics of the IMP to the desired target. These studies will provide the first insight into the efficacy range of the IMP and efficacy quantification, e. g. expressed as a degree of target binding. It also supports the development of a qualified cell-based assay for IMP release and MABEL determination. Other important invitro
investigations include:
  • A qualified IMP bioassay for IMP quantification and pharmacokinetic (PK) analysis for human and animal samples
  • An anti-drug antibody (ADA) assay to assess the potential of immunogenicity and associated side effects in animals and humans
  • A neutralising anti-drug antibody (NADA) assay to identify a potentially limited IMP treatment duration and potential cross-reactivity to endogenous targets in humans
Cell-based ex-vivo assays with human samples can serve as an important
tool to investigate the IMP activity on several targets such as activation
markers, mediator release, cell depletion, etc. These assays may serve later
on as potency assays for IMP release in clinical trials.

2.2. Animal Disease Models for Efficacy

If the IMP expresses at least some cross-reactivity to the equivalent animal target, standard animal disease studies are usually the next step to establish the pharmacodynamic (PD) effect of the IMP. The optimal study design would include different IMP dosages, the determination of the IMP level with PK analysis on satellite animals, the inclusion of a competitor with well-known activity in this model and first toxicological evaluations (clinical signs, histopathology, immunogenicity, etc.). Although such studies are usually performed in collaboration with an academic institution under non-GLP, the models are also commercially available. A positive efficacy outcome of these studies is an important development milestone and will raise first interest of potential investors. For the extrapolation to the anticipated efficacy dose range in humans, a factor to account for a lesser binding activity of the human IMP format to the animal equivalent target must normally be considered. If the cross-reactivity of the human IMP format is negligible or the human target is not expressed at all in animal species, standard animal models appear to be not useful. Instead, the use of a surrogate IMP or humanised animals with additional disease models should be considered. These animal models are able to mimic human binding characteristics, immunological pathways and on-target effects in a more relevant way. However, humanised animal models have the disadvantage that they are normally conducted under non-GLP, the available animal number is usually low and the degree of the transferred human immune systems varies quite substantially from animal to animal. Surrogate IMP does not represent the actual human IMP format and the use in animal models could mask some additional pharmacological properties. Usually, the PD animal models do not
support the determination of the no observed adverse effect level (NOAEL) but they are useful for the establishment of the MABEL.

3. No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)

The NOAEL determination is one of the most important outcomes in standard GLP toxicology studies. It determines the dose level where no
adverse effects can be observed. With the appropriate conversion into the human dose and an additional safety margin, the maximum recommended
starting dose (MRSD) [1] for the FiH clinical trial can be determined (discussed below). The MRSD determination, based on the NOAEL, is valid for
all products that don’t fall under the EMA risk mitigation guideline [2] and that require the determination of the MABEL for dose selection.

4. Minimum Anticipated

Biological Ef fect Level (MABEL) The MABEL approach for “potentially risky” IMPs was first established after a phase I clinical trial in 2006, where the administration of a T-cell (CD28) activating IMP caused a cytokine storm in six healthy volunteers, leading to multiple organ dysfunctions [3]. These effects were not anticipated from the classical NOAEL level based on toxicology studies in cynomolgus monkeys. This event had major implications on the design of FiH clinical trials for some products, including the MRSD based on the MABEL rather than on the NOAEL, sequential randomisation of study subjects, direct access to an intensive care unit and the implementation of a data safety monitoring board (DSMB). The MABEL and subsequently the MRSD calculation should be based on a series of relevant in-vitro, ex-vivo and animal disease models to investigate the anticipated minimum human dose which causes the first biological (on-target) effects (e. g. 10 % of the maximum effect) in the most appropriate/sensitive model. Usually, a safety margin for the MRSD needs to be applied in addition for the use in FiH clinical trials.

5. Nonclinical Toxicology and Safety Pharmacology

If the IMP shows favourable efficacy results in animals, the next step would be to enter the toxicological evaluation of the product. This is normally an expensive step and usually requires toxicology and safety pharmacology studies in two species performed under GLP to fulfil regulatory requirements [4]. However, due to a lack of cross-reactivity of biotech-derived IMPs to an equivalent animal target, the standard toxicological approach will not always be feasible [5]. Basically, there are three possibilities to generate relevant preclinical toxicology data prior to the start of FiH clinical trials:
  • Standard GLP toxicology studies in up to two species with the IMP in the intended human format performed by a commercial available CRO 
  • GLP toxicology studies in up to two species with an IMP surrogate
    performed by a commercially available CRO
  • Toxicology evaluations in humanised animals with the human IMP
    usually performed in collaboration with academic institutions under non-GLP
5.1. Standard GLP toxicology
If the human IMP format demonstrates at least a reasonable cross-reactivity
to an equivalent target in one or more animal species, it is often useful to perform a standard GLP toxicology evaluation first. For small molecules, rats and dogs are normally chosen for this purpose, however, for biotech IMPs mice and (still) cynomolgus monkeys are quite often used for the toxicological evaluation. Mice have the advantage that they are quite often also used in animal efficacy studies and, therefore, a direct comparison to the GLP toxicology studies in terms of IMP exposure is possible. Due to the higher IMP turnover in mice, it is quite often difficult to achieve a reasonable IMP exposure which is important for the determination of an adequate exposure safety margin for the clinical development later on. The dose frequency and duration in the toxicology studies should at least cover 1:1 of the intended human application in clinical trials. Before the GLP main part of a toxicology study is performed, a non-GLP dose range finder (DRF) is usually initiated before to evaluate a safe dose range for the IMP in a limited number of animals, e. g. the minimum and maximum intended toxicological dose over 2 weeks. For the main GLP part, a common way is to start with a 28-day weekly dosing toxicology study in male and female mice with three different IMP doses and placebos, including a toxicokinetic (TK) evaluation, clinical signs/symptoms, immunological evaluation and histopathology. An additional recovery period of at least 2 weeks with satellite animals is recommended. The dosages used in the DRF and main study should be based on the preclinical experience with the IMP, resulting in an anticipated human dose range with an adequate safety margin. If the human target dose is xmg/kg (or a fixed dose), appropriate dosages in the toxicology evaluation could be 0 mg/kg (placebo), 5 times xmg/kg, 30 times xmg/kg and 100 times xmg/kg. In order to achieve the same safety margin for the toxicological on-target effects, the dosages in the toxicology studies should be increased by a certain factor. Normally, single dose toxicity and safety pharmacology evaluations are integrated into the multiple toxicity dosing scheme. The appearance of (neutralising) anti-drug antibodies should be evaluated as well; their presence could induce irrelevant side effects and might limit the duration of IMP administration in animals. One major outcome of these toxicological evaluations is to determine a safe IMP dosage, where no relevant side effects occur, resulting in a NOAEL. For quite a number of biotech IMPs, however, even the highest dose may not lead to any relevant side effects in these classical GLP toxicology studies.

5.2. Toxicology evaluation with IMP surrogate
Despite the use of an IMP surrogate for animal efficacy studies in a disease model, it can be also used in a GLP environment as toxicological evaluation in healthy animals if the human IMP format does indicate no or a very low cross-reactivity in any animal species. The model sometimes provides useful information on the expected on-target side effects in humans. However, since a surrogate does not represent the actual IMP format, additional GLP toxicology with studies to investigate at least toxicological off-target effects with the human IMP, as discussed above, are most likely to be conducted in addition.

5.3. Humanised Animals for Toxicology
In some cases, the human IMP format does not show cross-reactivity to any animal species and it is not possible to generate an IMP surrogate due to the non-existence of the target in animals. Here, despite supporting cell based assays, it is possible to also use humanised animals expressing the human target and at least a relevant part of the downstream immune activity for toxicological evaluations. Although there are now some CROs in the field, who are offering such humanised animals (normally mice), the sole toxicological evaluation remains very difficult and is usually performed in collaboration with academic institutions under non-GLP. One additional concern is the huge variety in the individual degree of humanised immune setting, making it difficult to obtain consistent data over a larger number of animals. However, these models might be the only reasonable way to obtain relevant toxicity data for non-cross-reactive IMPs with an otherwise promising anticipated mode of action in patients. Sometimes, a standard GLP toxicity study in mice will be done in addition to humanised models to obtain off-target toxicological effects in a controlled GLP environment.
6. First-in-Human (FiH)/Proof-of-Concept (PoC) Clinical Trial
Once the toxicological package revealed a NOAEL and/or a MABEL for the human IMP format based on a reasonable number of experiments, the next step would include the planning of a dose-escalation FiH clinical trial in healthy volunteers or patients. For cytotoxic drugs (e. g. in oncology), it is obvious that the IMP must be tested directly in patients with the desired target indication. For other drugs/indications, however, the inclusion of healthy volunteers would guarantee a more robust and controlled study environment for a first human testing. Therefore, it might be worth to consider a volunteer/patient hybrid study design, where the first part consists of the inclusion of healthy volunteers covering the lower dosing cohorts, followed by patient cohorts receiving IMP dosages within the anticipated therapeutic range. This design would avoid treating patients on low, nonefficacious IMP dosages in the first cohorts. Each dosing cohort should consist of a placebo control where possible, and the trial should be conducted in a randomised, doubleblind manner. The healthy volunteer part of the study will be most likely conducted at a single investigator site. The patient part should be already conducted in a multicentre approach with inclusion of EU and US centres. Although the main focus is on safety including the determination of dose limiting toxicities (DLTs), optimal biological dose (OBD) or recommended dose (RD), the patient part would allow to see first efficacy results in terms of biomarkers or even short term clinical endpoints.

6.1. Maximum recommended starting dose (MRSD)
The MRSD is the first dose level in a FiH clinical trial and can be determined based on:
  • Direct conversion from NOAEL
  • Human equivalent dose (HED) from NOAEL
In general, the most appropriate or sensitive model, including a reasonable safety factor, should be used for the MRSD.

6.1.1. MRSD based on direct conversion from NOAEL
The NOAEL from toxicological evaluation in a relevant/most sensitive species is directly transferred into the MRSD via a safety factor of at least 10x. This can be a total dose amount of xmg or based on body weight in xmg/kg, based on the intended human application scheme.

6.1.2. MRSD based on NOAEL via HED
This approach is based on the HED in mg/kg based on the relationship of the animal’s and human’s average body surface. The conversion factors for different species are listed in the FDA guidance on MRSD and are 0.08 and 0.32 for mice and cynomolgus monkeys, respectively. The animal dose linked to the NOAEL will be then multiplied with the appropriate species factor to obtain the HED. A safety factor of at least 10-fold will be applied to obtain the MRSD. This approach is not necessary if the human dose will be administered directly on
a body surface approach (xmg/m2).

6.1.3. MRSD based on MABEL
The MRSD of those IMPs falling under the EMA guideline “risk mitigation”, e. g. non cross-reactive biotech products causing immune system activation, will be calculated based on the MABEL approach. Here, on-target effects from animal efficacy studies or other preclinical efficacy evaluations will be investigated with different IMP dosages. The level of IMP dosage will generate different degrees of on-target effects, e. g. more or less target binding or more or less efficacy in animal efficacy studies (refer also to section 5).
6.1.4. Final choice of MRSD
The final choice of the MRSD should be based on the most sensitive/appropriate preclinical efficacy (MABEL) or toxicological (NOAEL) model as discussed above. Since the final choice of the MRSD is probably the most important part of the clinical trial protocol, it should be discussed with the involved regulatory agencies prior to the submission of the clinical trial protocol.

6.2. Dosing Steps and Maximum Dose
The FiH clinical trial will most likely include an escalating dosing scheme with the MRSD in the first dosing cohort, followed by cohorts with an increasing dose up to the maximum feasible dosing cohort. For IMPs falling into the risk mitigation category, dose steps should be determined carefully to avoid inadequate dose jumps causing intolerable side effects. If the preclinical efficacy models for determination of the MABEL did include several IMP dose levels, a preliminary dose-response curve might be established and IMP dosages can be estimated causing a moderate increase in treatment response, avoiding on-target side effects. If a FiH hybrid clinical trial with volunteers and patients is used, one appropriate way could be to start the volunteer part with 1/10 of the MABEL dose, followed by larger dosing steps and then continue the study in patients with lower dosing steps according to the dose-response curves from preclinical evaluations up to the maximum dose. Each dosing step will be controlled by the DSMB based on safety data. If placebo patients are included, the absolute minimum for a dosing cohort would be 1+2, e. g., one volunteer/patient on placebo and two volunteers/patients on active drug. The number of cohorts is often in the range of eight; with the hybrid clinical trial, three healthy volunteer cohorts and five patient cohorts would require 24 subjects in total. This might be enough for the first safety evaluation. However, for a reasonable analysis on an efficacy parameter, a higher number of subjects is usually required. This can already be achieved by the implementation of an extension cohort into the design of the FiH clinical trial. Here, the RD or OBD cohort will be extended with an additional number of patients to reach important PoC data which can be used as initiation for the important partnering processes.


[1] FDA Guidance for Industry: Estimating
the Maximum Safe Starting Dose in Initial
Clinical Trials for Therapeutics in Adult
Healthy Volunteers, July 2005.
[2] EMA guideline: Strategies to Identify and
Mitigate Risks for First-in-human Medicinal
Products, July 2007.
[3] Suntharalingam G et al., Cytokine Storm
in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal
Antibody TGN1412. N Engl J Med
[4] ICH guideline M3 (R2) on non-clinical
safety studies for the conduct of human
clinical trials and marketing authorisation
for pharmaceuticals, December 2009.
[5] ICH Guideline: Preclinical Safety Evaluation
of Biotechnology Derived Pharmaceuticals
S6 (R1), June 2011.


Sascha Tillmanns
Medical Director
SuppreMol GmbH
Am Klopferspitz 19a
82152 Martinsried/München (Germany)

Outsourcing klinischer Studien aus Sicht einer CRO

Juni 2015


Bei der Vergabe von Studienprojekten von Pharmaunternehmen als Sponsor der Studie (oder kurz Sponsor) an Auftragsforschungsinstitute (bzw. Clinical Research Organisations oder kurz CRO) sind einige Faktoren zu beachten, die für den Erfolg der Zusammenarbeit beider Unternehmen von Bedeutung sind. Hierzu zählen die wirtschaftlichen und personellen Kräfteverhältnisse beider Parteien sowie deren Firmenkulturen und Organisationsstrukturen. Im Vorfeld der Zusammenarbeit ist es von enormer Bedeutung die gegenseitige Vorstellung der Projektabwicklung hinsichtlich Kontrollaufgaben, Projektmanagement, auch im Sinne einer adäquaten Kostenabschätzung,und Arbeitstransparenz zu definieren.
In den vergangenen Jahren wurde in der pharmazeutischen Industrie zunehmend Personal aus den operativen Bereichen der klinischen Forschung genommen, sodass für diesen Bereich häufig nur noch ein kleines Forschungsteam besteht oder gar nur noch koordinierendes Kernpersonal vorgehalten wird. Dieser Prozess wurde unterstützt durch eine Zunahme von Qualitätsanforderungen vor allem an die Durchführung klinischer Prüfungen. Die damit verbundenen Aufwandskosten vor allem für mittelständische Pharmabetriebe, welche nicht ständig klinische Prüfungen durchführen, erscheinen somit unverhältnismäßig hoch. Des Weiteren wird zunehmend auf unabhängige Institute bei der Abwicklung von ForschungsaufgabenWert gelegt, umdem Vorwurf der Manipulation schon frühzeitig vorzubeugen. Die Zusammenarbeit von Pharmaunternehmen und CRO hat durch die oben genannten Prozesse in den letzten Jahren weiter an Bedeutung gewonnen. Dies soll hier zum Anlass genommen werden wesentliche Punkte einer guten und erfolgreichen Zusammenarbeit zu beleuchten.

Wirtschaftliche Kräfteverhältnisse und Unternehmenskulturen der Partner als bedeutende Rahmenbedingung

·         Wirtschaftliche Rahmenbedingung

Bei der Vergabe von Studienprojekten an CRO gibt es vier Konstellationen. Sowohl auf Seiten der Pharmaunternehmen als auch der CRO-Seite kann als Partner ein großes Unternehmen (BIG-Pharma, BIG-CRO) stehen, aber auch ein kleines bis mittelständisches Unternehmen oder kurz „KMU“ (KMUPharma, KMU-CRO). Für jede der vier Konstellationen gibt es Vorteile und Nachteile, die für jedes einzelne Projekt abzuwägen sind.
  1. 1. Big Pharma vergibt eine Studie an eine KMU-CRO: Solche Konstellationen sind aus Pharma-Sicht dann sinnvoll, wenn nur regionale Märkte bedient werden sollen und zudem Kosten mittels lokaler Budgets gedeckt werden sollen, die i. d. R. stärker begrenzt sind. Hier ist aus CRO-Sicht wichtig, dass KMU-CRO nicht in wirtschaftliche Abhängigkeit zu einem BIGPharma Unternehmen geraten, da ein möglicher Strategiewechsel seitens des Sponsors ein hohes Auftragsvolumen in einem Jahr schnell auf ein sehr geringes im nächsten Jahr drücken kann. Diese Gefahr ist hier besonders ausgeprägt, da das Auftragsvolumen durchaus beträchtlich sein kann und die Kapazitäten bei kleineren CROs begrenzt sind.
  2. 2. KMU-Pharma vergibt eine Studie an BIG-CRO: Diese Konstellation ist eher eine Notlösung für größere internationale Projekte oder Projekte in etwas exotischeren Studienländern, da niedrige Budgets auf höhere Entwicklungskosten treffen. Seitens der CRO wird auch gerne mit Preisreduktionen bei gleichzeitigem Abschluss eines verbindlichen Rahmenvertrags geworben. Hier entsteht dann eine Abhängigkeit, die aus mehreren Gründen gefährlich werden kann. Zum Einen bleibt der pharmazeutische Unternehmer verantwortlich für sein Produkt und den damit verbundenen Risiken, zum anderen sind KMU-Sponsoren dann oft – wegen begrenzten Personals und wenig Erfahrung – nicht mehr in der Lage die Qualität des übermächtigen Partners zu kontrollieren und selbst im Zweifelsfall ohne größere Schäden aus dem Vertrag zu kommen. Selbst wenn das Vertragsverhältnis bei Schlechtleistung kündbar wäre, existiert häufig kein Plan B zur Weiterführung des Studienprogramms.
  3. 3. KMU-Pharma vergibt eine Studie an KMU-CRO bzw. BIG-Pharma vergibt Studien an BIG-CRO (Konstellation:3a und 3b) Erfahrungsgemäß sind dies vernünftige „Standardkonstellationen“, die für einen hohen Anteil des Gesamtgeschäfts gelten sollten. Die restlichen Projektanteile könnten mit den in 1. und 2. beschriebenen Konstellationen durchgeführt werden, wobei Abhängigkeiten auf beiden Seiten vom jeweils anderen (stärkeren) Partner soweit möglich zu vermeiden sind.


Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Unternehmenskultur der Partner, da diese das jeweilige Verständnis von Kommunikation prägt. Hier kann man grob zwischen offenen, flach-hierarchischen Kulturen und streng hierarchischen Kulturen unterscheiden. An dieser Stelle kann es z. B. zu Irritationen führen, wenn ein Bereichsleiter oder Projektleiter des jeweiligen Partners direkt angesprochen wird, dies aber in der Struktur und den damit verbundenen Kommunikationslinien dieses Unternehmens so nicht vorgesehen ist. Komplexer wird dies zudem bei internationalen Partnern, bei denen dann auch noch die regionalen begrifflichen und kulturellen Unterschiede der jeweiligen Ansprechpartner eine Rolle spielen. Im Vergleich zu Großunternehmen, bei welchen die Firmenkultur als ein Teil der Firmenphilosophie aktiv gefördert und gelebt wird, ist bei KMU Firmen eine eher zufällige, personenbezogene Firmenkultur vorhanden. Letztere lässt sich daher deutlich schwerer ausmachen und ist weniger konstant. Vermeiden lassen sich grobe Unregelmäßigkeiten durch die Implementierung eines detaillierten Kommunikationsplans.

Hier lassen sich auch erste Aufschlüsse auf die Kommunikationsgepflogenheiten der jeweiligen anderen Seite erkennen und Erwartungen ablesen. Kleinere Missverständnisse werden im Laufe einer weiteren Kooperation durch ein besseres gegenseitiges Verständnis geringer. Weiter können Audits oder die Analyse der „Standard Operating Procedures“ kurz SOP bei einer Prozessanalyse wichtige Hinweise auf die Unternehmenskultur und das Dienstleistungsverständnis eines Unternehmens geben.

Grad der Kontrolle beim Outsourcing

Der Grad der CRO-Kontrolle durch das Pharmaunternehmen hat schon zu vielen Irritationen geführt. Dies beginnt schon bei einer falschen Einschätzung des Projektaufwands – zentral beim Projektmanagement. Stark kontrollierte Prozesse benötigen erheblich mehr Aufwand auf beiden Seiten einer Partnerschaft im Vergleich zu wenig kontrollierten Prozessen. Wieviel Vertrauen möglich ist und wieviel Kontrolle nötig ist, sollte sehr frühzeitig diskutiert und festgelegt werden, sonst sind Falscheinschätzungen verbunden mit finanziellen Nachforderungen vorprogrammiert. Zudem kann ein hohes Maß an Projektkontrolle und Kontrollmechanismen als Mistrauen ausgelegt werden. Es ist wichtig das Maß und die Frequenz sowie den Umfang des Austauschs von Projektinformationen frühzeitig festzulegen und zu begründen. Im Extremfall kann eine starke Überwachung einer CRO so viel Personal auf Seiten des pharmazeutischen Unternehmens binden, dass das Outsourcing zumindest aus finanzieller Sicht sehr teuer und ineffizient wird. Im anderen Extremfall kann durch zu wenig Projektkontrolle der Sponsor den Projektüberblick verlieren und sich somit in eine gefährliche Abhängigkeit begeben und den geforderten „Sponsor Oversight“ nicht erfüllen. Dies ist dann besonders bedrohlich, wenn mangels Kontrolle ein Fehlverhalten der CRO nicht frühzeitig erkannt wird oder die CRO in eine wirtschaftliche Schieflage gerät, sodass das Projekt als Ganzes in Gefahr gerät. Des Weiteren ist es für das Pharmaunternehmen sehr wichtig von der CRO zu lernen, da diese für mehrere Sponsoren arbeitet und dadurch auch ein breiteres Spektrum an Erfahrung besitzt und weitergeben kann. Dieses Wissen ist für einen Auftraggeber von großer Bedeutung und schafft mehr Unabhängigkeit für zukünftige Projekte. Auch die Zusammenarbeit mit verschieden CRO ist für das Pharmaunternehmen wichtig, um nicht nur eine CRO-spezifische Studienstrategie zu kennen, sondern auch alternative Lösungsansätze zu antizipieren und zusammen mit Behördenanforderungen und Literaturbeschreibungen das eigene Studienprojekt optimal entwickeln zu können. Bei der Aufteilung von Kompetenz und Aufgaben im Rahmen einer Studie sollte ein sicher nicht einfacher Mittelweg gefunden werden, um einerseits seitens der CRO jederzeit das Projekt ohne Schwierigkeiten wieder zum Auftraggeber zurückgeben zu können, zum anderen aber trotzdem eine Situation zu schaffen, welche es für den Auftraggeber ermöglicht signifikant Ressourcen einzusparen. Daher sollte sich diese mögliche Rückgabe einer Studie weniger auf die Bereitstellung zusätzlicher Ressourcen beim Auftraggeber beziehen, sondern vielmehr auf den Zugang zu Informationen, Dokumenten und Daten, um die Studie nach Rücknahme auch mit einer anderen CRO weiterführen zu können. Wichtig erscheint hierbei aus Sicht des Sponsors festzulegen, welche Kompetenzen als „Kernkompetenzen“ im Unternehmen verbleiben müssen und welche Kompetenzen durch ein Auftragsforschungsunternehmen wahrgenommen werden sollen und nicht notwendigerweise auch durch den Sponsor abgebildet werden müssen. Hier ist auch Mut zur Lücke notwendig. Dennoch muss, z. B. im Rahmen eines Audits durch den Sponsor, sichergestellt werden, dass alle hierfür notwendigen Informationen so durch die CRO dokumentiert werden, dass der Sponsor auch selber Informationen zu einer Studie (z.B. im Rahmen einer Inspektion) liefern kann. Im Regelfall ist hier die CRO in der Pflicht, bei den von ihr übernommenen Prozessen diese Informationen zu liefern. Allerdings können z.B. Inspektionen auch erst viele Jahre nach Studienabschluss durchgeführt werden, sodass sich der Sponsor nicht vollständig darauf verlassen sollte, eine entsprechende Unterstützung auch noch nach dieser Zeit zu erhalten, vor allem wenn alle wesentlichen Studieninformationen („essential documents“) nach Studienabschluss vollständig an den Sponsor ausgehändigt wurden. Das funktioniert auch nur dann reibungslos, wenn diese Abstimmung durch vorher festgelegte Prozesse und Kompetenzabstimmung, z. B. durch eine detaillierte Trial Task List, so vereinbart wurden, dass sich am Ende alles wieder problemlos zusammenführen lässt. Das wird sicher bei einem ersten Projekt nicht immer tadellos funktionieren, sodass man bei einem Pilotprojekt die QM-Abteilungen aller Beteiligten noch stärker ins Boot holen sollte. Letztendlich hat die Hauptverantwortung gegenüber Behörden, Ärzten und Patienten der pharmazeutische Unternehmer oder Sponsor. Dies ist auch nicht nur auf Projekt- bzw.
Studienebene zu verstehen, sondern auch im Kontext eines Produktentwicklungsprozesses, d. h. studienübergreifend und abteilungsübergreifend. Im projektinternen Bereich gibt es doch sehr einfache Möglichkeiten, um mehr Sicherheit in der Qualität des Projektes zu bekommen. Diese sind insbesondere:
  • Vordefinierte Kontrollen zu bestimmten Zeitpunkten, z. B. beim Trial Master File
  • Zweitmeinungen einzuholen, z. B. bei der Methodik der Statistik oder des Studiendesigns
  • Direkte Kontrolle: Kontrollberechnungen durchführen, Co-Monitoring durchführen
  • Kompetenzen der beteiligten Personen prüfen
  • Tauglichkeit der Projektbeteiligten auch im Rahmen einer projektübergreifenden Strategie prüfen, z. B. können die Beteiligten der Phase IStudie auch später bei der Phase IIStudie unterstützen oder müssen hier wieder neue Kompetenzen geschaffen werden
Vor dem Outsourcing ist es zudem wichtig konkrete Anforderungsprofile zu definieren, die z. B. in einem frühzeitigen Audit geprüft oder vereinbart werden können.

Konkrete Anforderungsprofile von Outsourcing Projekten

Auch zur Abklärung, ob die zu übertragenden Aufgaben und Verantwortlichkeiten bei Pharmaunternehmen und CRO in gleicher Weise verstanden wurden bzw. werden, müssen konkrete Anforderungsprofile bis ins Detail definiert werden, zumindest dort wo dies von höherer Relevanz ist (z.B. Pharmakovigilanz). Dies kann z. B. bei folgenden Aktivitäten geschehen:

. Angebotstemplate
. Trial Task List
. Projektplan

Diese drei Möglichkeiten spiegeln normalerweise unterschiedliche Genauigkeitsgrade – jedoch auch häufig unterschiedliche Zeitpunkte einer Zusammenarbeit wider. Beginnt man zu Projektbeginn zunächst mit einem groben Angebotstemplate, so wird das später in einer etwas genaueren „Trial Task List“ (siehe Tab. 1) festgelegt. Ein richtiger Projektplan mit genauen Zeiträumen, dem Definieren von kritischen Pfaden und dem Evaluieren von Ressourcen, geschieht oft sehr spät. Die Kunst einer gut geplanten Zusammenarbeit ist es, so schnell wie möglich die genaue Abfolge von Prozessen, Ressourcen, Schnittstellen und individuelle Verantwortlichkeiten festzulegen und diese gemeinsam zu vereinbaren. Damit lassen sich später unnötige Kostenanpassungen und Prozessverschiebungen vermeiden oder anders gesagt – es gibt noch viele schwierig zu kalkulierende Unwägbarkeiten in der Durchführung einer klinischen Studie, sodass man zumindest versuchen sollte die unnötigen, d. h. kalkulierbaren Probleme zu vermeiden. Hierzu gehört auch die Entscheidung welche SOP (Sponsor-SOP, CROSOP) bei welchen Studienprozessen anzuwenden sind und insbesondere – falls beide SOP-Varianten zur Anwen-dung kommen – wie an den Schnittstellen die Qualität der Prozesse und deren Verantwortlichkeiten sichergestellt werden können. Auch wenn nicht alle Projektdetails bekannt sind, wäre es bei einer Kostenanfrage interessant ein spezielles Projektszenario durchzuspielen, um zu sehen, ob an alle Projektdetails gedacht wurde und dies auch durch die CRO durchspielen zu lassen. Viele Pharmaunternehmen führen ein solches Szenario im Rahmen eines „Bid Defense Meetings“ durch. Man darf aber nicht übersehen, dass solche CRO Präsentationen möglicherweise auch Prozesse dokumentieren, die nicht das tatsächliche Leistungsspektrum der CRO widerspiegeln. Es müssen daher weitere konkrete Überprüfungsszenarien folgen, um mehr Sicherheit bezüglich den tatsächlichen Abläufen zu bekommen.

Vertrags-und Abrechnungsmodelle

Vertrags- und Abrechnungsmodelle treten zu Beginn eines Projekts oft in den Hintergrund, da beide künftigen Vertragspartner die Hoffnung haben sich irgendwie zu einigen. Vermutlich geht der stärkere Partner davon aus, dass der schwächere in den entscheidenden Fragen nachgeben wird. Gerade bei größeren Pharmaunternehmen werden Standardverträge präsentiert, die einseitig in Haftungsfragen und Verantwortlichkeiten ausgestaltet sind. Hierbei soll die CRO mitunter auch stellvertretend für andere Parteien bei einer klinischen Studie Verantwortung übernehmen, weil diese Kunden des Pharmaunternehmens sind und nicht gerne verklagt werden oder einfach schwer greifbar sind. Hierzu sind vor allem Prüfarzte zu zählen, die eine wichtige Verantwortung bei der Rekrutierung geeigneter Patienten sowie der protokollgemäßen Durchführung der Studie haben. Aufgrund des Drucks eines schon
begonnen Projekts, den begrenzten finanziellen Möglichkeiten von KMUCRO, diese umfangreichen Vertragstexte auch adäquat bearbeiten zu können, sowie der häufig existenziellen Bedeutung eines Projektes ist ein Einlenken von CRO-Seite oft die Folge. Faire Partnerschaften zeichnen sich dadurch aus, dass ein ausgewogenes Vertragsverhältnis verhandelt wird und die wirtschaftlichen Rahmenbedingungen der jeweiligen Partner dort auch Eingang finden. Bei der Art der Leistungsabrechnungen, die ebenfalls Teil des Studienvertrags ist, gibt es zwei prinzipiell zu unterscheidende Modelle

1. DasMilestone-System, welches feste Abschlagzahlungen bei erreichtem Milestone vorsieht
2. Abrechnungen nach geleisteter Arbeit in zeitlich festen Perioden

Beide Varianten haben Vor- und Nachteile. Der Vorteil des Milestone-Systems ist, dass die KMU-CRO – als wirtschaftlich schwächerer Partner – damit vermeiden kann in finanzielle Vorleistung zu gehen, d. h. er kann die Milestones so gestaltet, dass die Zahlungsfrist von häufig 1–2 Monaten so in die Definition der Milestones eingearbeitet wird, dass eine finanzielle Vorausleistung nicht notwendig wird. Als Nachteil könnte sich dann schnell erweisen, dass die Milestones durch geänderte Studienrealitäten nicht mehr passen könnten. Eine spätere Anpassung lässt sich dann schwer verhandeln. Die genau umgekehrten Argumente gelten für ein periodisches, meist monatliches Abrechnungssystem. Hier ist der Leistungserbringer immer um die Zahlungsfrist in Vorleistung. Dies kann bei größeren Projekten durchaus eine höhere Summe ausmachen, gerade dann, wenn angefangene größerer Leistungen – wie das Schreiben eines Abschlussberichts – erst nach vollständiger Erbringung abgerechnet werden können. Allerdings sind die Zahlungen immer nahe an der Realität, da genau das abgerechnet wird, was in dem entsprechenden Zeitraum abgearbeitet wurde. Auch eine Kombination aus beiden Systemen ist sinnvoll: 1. eine erste Abschlagzahlung nach Unterzeichnung einer Absichtserklärung oder eines Vorvertrags, um das Projekt ohne Vorleistung solange anlaufen zu lassen bis ein Vertrag unterzeichnet wird, und 2. eine monatliche Zahlung nach Vertragsunterzeichnung. Verbessern kann man den Zahlungsmodus dadurch, dass auch unfertige Leistungen durch Abschätzung des Fertigstellungsgrades abrechenbar werden. Eine noch genauere Abrechnung auf Stundenbasis setzt allerdings ein gemeinsames akzeptiertes Stundenerfassungssystem (oder viel Vertrauen) voraus und benötigt zudem erhöhten zeitlichen Aufwand ohne die Zahlungsmodalitäten tatsächlich wesentlich zu verbessern. Strategische Allianzen mit Rahmenverträgen sind hier durchaus von Vorteil, können aber dazu führen, dass notwendige Vertragsanpassungen nicht gemacht werden. Hierzu gehören Kostenanpassungen im Rahmen des Inflationsausgleichs wie auch rechtliche Rahmenbedingungen, die sich in der Zeit verändern und auch in solche Verträge eingebaut werden müssen. Rabattverträge haben zudem den Nachteil, dass der Sponsor sich neben den Rabatten noch weitere Nachlässe verspricht und in der Folge das Projekt zu wenig Gewinn einbringt. Hat man alle genannten Probleme im Griff, sind Rahmenverträge eine stabile Arbeitsgrundlage zweier Partner.


Die vier Schaubilder in Abb. 2 zeigen verschiedene Konzepte von Studienprojektabwicklungen. Im sog. „Insellösungskonzept“ werden unterschiedliche Aufgaben an verschiedene CRO oder Freelancer verteilt (Abb. 2, oben links). Der Sponsor hat in diesem Konzept die schwierige Aufgabe, die Fäden zu ziehen und das Gebilde zusammenzuhalten. Eine häufig kostengünstige Variante die besonders dann sinnvoll ist, wenn die bisherigen Aufgaben, wie z. B. die Pharmakovigilanz, ohnehin schon von diesen Partnern wahrgenommen wurden. Die Risiken einer solchen Konstellation liegen auf der Hand. Es ist nicht ganz einfach, die Prozesse mit so vielen Schnittstellen zu steuern und Qualitätsbrüche zu vermeiden. Falls Freelancer oder „1-Mann Firmen“ am Werk sind, besteht auch die Gefahr fehlender Ersatzkräfte im Fall von Krankheit oder Unfall sowie mangelnder Qualitätskontrollen, da man sich selbst schlecht kontrollieren kann. Falls ein solches Projektmanagement von Pharmaunternehmen nicht zu leisten ist, kann man eine CRO dazwischenschalten (Abb. 2, oben rechts), die das notwendige Projektmanagement übernimmt. Die Vor-und Nachteile bleiben, werden aber in Richtung der CRO verlagert, die möglicherweise hierfür mehr Ressourcen vorhalten kann. Besser erscheint ein „Preferred Partner System“ (Abb. 2, unten links) mit eingespielten Partnern und einer zentraleren Rolle der kontrollierenden CRO. Diese sollte neben dem Projektmanagement weitere Kernprozesse des Projekts übernehmen und federführend auch für das zugrundgelegte Qualitätssicherungssystem sein. Hier kann auch das Pharmaunternehmen seine Preferred Partner in bestimmten Bereichen einbringen und in die Gesamtkonstellation einbauen. Die Qualitätssicherung dieser Provider sollte dann auch dem Pharmaunternehmer unterliegen. Dasselbe gilt für die CRO mit ihren eingebundenen Preferred Providern. Solche Systeme findet man häufig bei Entwicklungssystemen von Phase I-Projekten. Hier sind zusätzliche Einrichtungenwie Phase I-Einheiten und ein analytisches Labor nötig, die unter Vertrag des Pharmaunternehmens laufen können. Grundsätzlich aber können alle Dienstleitungen auch von der CRO übernommen werden, falls diese über entsprechende Partnerschaften verfügt (Abb. 2, unten rechts).


Das „Outsourcing“ klinischer Studien dient häufig dazu, interne Ressourcen einzusparen bzw. nicht ständig vorhalten zu müssen. Um dies erfolgreich im
Sinne von Qualität und Effizienz zu gestalten, sind einige Faktoren zu beachten. Häufig spielen harte Anforderungsprofile, wie Firmengröße und Erfahrung in speziellen Indikationen, eine wesentliche Rolle bei Entscheidungen für eine Zusammenarbeit. Unterschätzt werden aber gerne weiche Faktoren wie Unternehmenskulturen und Prozessverständnisse. Der Erfolg einer Zusammenarbeit entscheidet sich häufig in der Detailarbeit. Diese erfordert klare Kompetenzzuteilungen in Studienprozessen und Kontrollen sowie die damit verbundene Organisation von Grenzprozessen im Rahmen der Abstimmung zu verwendender SOP. Sollte dies gelingen können beide Partner von einer solchen Zusammenarbeit sowohl im wirtschaftlichen als auch im wissenschaftlichen Sinne profitieren.

Holger Stammer M.Sc.
Pharmalog Institut für Klinische Forschung
Neumarkter Str. 18
81673 München (Germany)


Gegenwind für das BfArM: Der Fall „GVK Biosciences“

 März 2015

Am 09.12.2014 hat das BfArM eine Liste von Arzneimitteln veröffentlicht, bei denen wegen invalider Studiendaten ein Ruhen der Zulassung angeordnet wurde. 
Hintergrund waren anlässlich einer Inspektion der französischen Zulassungsbehörde ANSM bei der indischen Firma GVK Biosciences festgestellte erhebliche GCP-Verstöße, die mit Blick auf durchgeführte Bioäquivalenzstudien generischer Substanzen die Studiendurchführung selbst und hierüber die Datenvalidität betrafen. Dies veranlasste das BfArM dazu, die Grundlage all jener Zulassungen in Frage zu stellen; weiterhin teilte es mit, dass ob der Schwere und Systematik der GCP-Verstöße Bioäquivalenzstudien der Firma GVK Biosciences „im Sinne des vorbeugenden Patientenschutzes (...) nicht weiter als Zulassungsgrundlage akzeptiert werden“ könnten – nicht ohne hervorzuheben, dass keine Hinweise auf Gesundheitsgefahren für Patienten vorlägen. 

Mit den Ruhensanordnungen entfällt die Rechtsgrundlage für das Inverkehrbringen der Arzneimittel auf jeder Vertriebsstufe. Zu verhindern ist dieses über die Einlegung eines Widerspruchs; entsprechend hoch ist die Anzahl der beim BfArM anhängigen  Widerspruchsverfahren. Damit stellt sich auch der Behörde selbst die Frage, ob sie zu derartigen Anordnungen befugt war. Der Blick ins Arzneimittelgesetz zeigt, dass dies nicht der Fall ist – und dass die Behörde in weiten Teilen erheblich übers Ziel hinausgeschossen ist. 
Unter Bezug auf den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG hat das BfArM das Ruhen mit der Begründung angeordnet, dass „nachträglich bekannt“ geworden sei, „dass zum Zeitpunkt der Erteilung der Zulassungen für die o.g. Arzneimittel der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG vorgelegen hat und die Zulassung somit nicht erteilt hätte werden dürfen. Denn die Arzneimittel sind – wie sich nunmehr herausgestellt hat - nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft worden“.
Dies war mitnichten der Fall. Denn tatsächlich hat die Inspektion der ANSM im Mai 2014 nur für 9 Studien ergeben, dass diese nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis – nämlich GCP – entsprachen. Die EMA teilte entsprechend mit, dass die Findings Zweifel an der Zuverlässigkeit der Studiendaten zwischen 2008 und 2014 begründeten. 

Entgegen der BfArM-Position wurde also gerade nicht nachträglich bekannt, dass zum Zeitpunkt der Erteilung der Zulassungen der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG vorgelegen hat, sondern dieses lediglich vermutet. Nachgewiesen, damit Grundlage für eine Ruhensanordnung, ist es lediglich für die 9 von den Inspektionen betroffenen Studien. Die erfolgten Ruhensanordnung basieren damit auf einem schlichten Verdachtsmoment. So nachvollziehbar die Zweifel an der Studienvalidität sein mögen und so wahrscheinlich es auch sein mag, dass auch andere Studien nicht GCP-Standards entsprechen – das Arzneimittelrecht beinhaltet keine Rechtsgrundlage für eine Ruhensanordnung „auf Verdacht“. 
Vielmehr wäre die rechtlich gebotene Vorgehensweise die gewesen, den Sachverhalt mit Blick auf sämtliche Arzneimittelzulassungen und deren Studiendaten zu evaluieren. Erst wenn sich hiernach herausstellt, dass es tatsächlich an einer „dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis“ ausreichenden Prüfung fehlt, wäre der Weg für eine Ruhensanordnung gangbar gewesen.

Hieraus erwächst auch keine Sicherheitslücke. Denn auch wenn das Arzneimittelgesetz der Zulassungsbehörde keine Handhabe für eine Verdachtsmaßnahme bietet, hält es die zur Gewähr der Arzneimittelsicherheit erforderlichen Instrumentarien für ein behördliches Einschreiten vor. Auf Basis ihrer überwachungsbehördlichen Befugnisse wären die Behörden der Länder befugt und ggf. verpflichtet, betroffene Arzneimittel bis zur Klärung der zulassungsrechtlichen Situation vorübergehend aus dem Markt zu nehmen. 
Dies indes würde eine Gefahrensituation voraussetzen, an der es laut BfArM gerade fehlt.   
Dr. Kerstin Brixius
Kanzlei am Ärztehaus
Frehse Mack Vogelsang
Gustav-Heinemann-Ufer 56
50968 Köln

Auszeichnungen und Kooperationspartner