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Klinische Forschung

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Tag der Klinischen Forschung 2016


Am 11. und 12. Mai 2016 fand in Köln zum elften Mal die Jahrestagung „Tag der Klinischen Forschung“ statt.

Eröffnet wurde die Tagung von Michaela Baumgarten, Rechtsanwältin der Kanzlei Sträter Rechtsanwälte, mit einem Überblick über den aktuellen Gesetzesentwurf zum 4. AMG-Änderungsgesetz. Sie beschrieb die Hauptpunkte des Gesetzestextes, welcher die Änderungen der neuen EU-Verordnung 536/2014 national weiter aufgreift, und machte deutlich, dass der bis dato für klinische Prüfungen im Arzneimittelgesetz verantwortliche § 40 ff nun vollständig ersetzt werden wird.  
Die Anwendung der neuen EU-Verordnung ist Stand heute für Oktober 2018 geplant. Derzeit wird im Bundesministerium für Gesundheit sowohl an der Verfahrensordnung gearbeitet, welche aufgrund der enge Timelines bis 31. Juli 2017 final erstellt sein muss, als auch an der Entwicklung eines Ethikkommission-Geschäftsverteilungsplans, der die genauen Zuständigkeiten der einzelnen Ethikkommissionen im neuen Verfahren regelt. Ein großes Diskussionsthema war in diesem Zusammenhang die Ausgestaltung des Gebührenbescheids, von welchem bis dato noch völlig unklar ist, wie dieser in Zukunft aussehen wird. 
Neben den Kernthemen der Klinischen Forschung gab Frau Baumgarten noch einen kurzen Überblick über die weiterhin im 4. AMG-Änderungsgesetz behandelten Neuerungen. Sowohl die Thematik zu Biosimilars als auch die künftige Regelung klinischer Prüfungen mit Strahlenschutzbezug bleiben spannend. So wird die gesamte Thematik des Strahlenschutzes vom Gesetzesentwurf ausgeklammert und zeitnah (voraussichtlich bis Ende 2016) separat geregelt werden.

Dr. Aylin Mende stellte das derzeit laufende Pilotprojekt der Bundesoberbehörden und Ethikkommissionen im Detail vor und berichtete von den bisherigen Erfahrungen. So wurden bis dato sieben Verfahren erfolgreich mit den neuen Regeln durchlaufen. Sie betrachtet das Pilotprojekt als gute Übung – sowohl von Seiten der Behörde als auch für Sponsoren – um herauszufinden, wie gut die internen Abläufe auf das neue System hin bereits ausgerichtet sind. Den Kontakt zwischen den Bundesoberbehörden und Ethikkommissionen beurteilte sie als sehr harmonisch. Auch das miteinander Arbeiten an Dokumenten auf einer gemeinsamen Plattform funktioniere gut.
Sie riet allen Sponsoren, bei der künftigen Einreichung unnötigen Zeitverlust zu vermeiden, da sich die Einreichungsfristen auf Kalender- und nicht Arbeitstage beziehen. Sie stellte zudem in Aussicht, dass es gegebenenfalls auch ein Pilotprojekt in Zusammenarbeit mehrerer europäischer Länder geben könnte, sollte das nationale Projekt gut laufen und sich eine gewisse Routine für die Abläufe eingestellt haben. Die User Acceptance Tests im neuen System sind derzeit in vollem Gange, so dass auch die Sponsoren frühzeitig IT-technisch aufrüsten sollten, um für das neue Verfahren gewappnet zu sein. Gemäß ihrer Vermutung, wird die Kommission alles daran setzten, das Go live-Datum in 2018 einzuhalten, auch wenn bis dato etliche Fragen hinsichtlich des genauen Ablaufs noch nicht klar beantwortet werden können. Lediglich die Gestaltung und die Umsetzung der neuen EU-weiten Safety Plattform bleibt wohl noch länger ein Überraschungspaket, da dies der letzte Baustein der gesamten EU-weiten Datenbank darstellt.

Über die Anforderungen an die „neue Ethikkommission der Zukunft“ berichtete im Anschluss Prof. Dr. Dr. Bothe. Am Beispiel der Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe gab er einen Einblick, wie sich die Gremien künftig aufstellen können, um den neuen Anforderungen nach der EU-Verordnung gerecht zu werden. So setzt die Ethikkommission der Ärztekammer Westfalen-Lippe als eine Maßnahme mehr Ethikkommissions-Mitglieder ein, tagt häufiger und nutzt für dringende Fälle auch Online-Sitzungen, um mit dem Mehr an Aufgaben fertig zu werden und dennoch den Arbeitsaufwand für die einzelnen Mitglieder im Rahmen zu halten.
Da vorgesehen ist, dass die Beratung einer klinischen Prüfung künftig nur noch durch eine Ethikkommission übernommen werden wird, muss nun ein Prozedere entwickelt werden, wie Ethikkommissionen künftig untereinander, aber auch mit den Behörden zusammenarbeiten. Die nächsten Herausforderungen, denen sich alle Ethikkommissionen stellen müssen, sind die Klärung des Geschäftsverteilungsplans sowie die Entwicklung einer einheitlichen Gebührenordnung. Dies kann jedoch nur über das System der Registrierung umgesetzt werden, so dass sich „darwinistisch herausmendeln wird“, welche Ethikkommissionen als funktionierende Organe schlussendlich übrig und an dem neuen Verfahren beteiligt bleiben.

Ein weiterer spannender Tagesordnungspunkt war die Überarbeitung der ICH GCP Guidance E6, der Guten klinischen Praxis, welche Ende 2016 in Kraft treten soll. Die  Grundmotivation für diese Überarbeitung war der Wandel in der tatsächlichen Arbeitswelt seit in Kraft treten der Guidance 1996 und insbesondere die immer wichtiger werdende Rolle der IT. 
Neben der Oversight-Pflicht für Prüfer beschrieb Susanne Zeller das neu aufgenommene Kapitel zum Qualitätsmanagementsystem, den geforderten risikobasierten Ansatz sowie die Validierung von computergestützten Systemen als zentrale Punkte der neuen Guideline für Sponsoren klinischer Prüfungen. Von der Planung einer klinischen Prüfung über das Schreiben der Prüfpläne, das Monitoring und die Datenauswertung bis hin zur Archivierung – der Sponsor wird ganzheitlich in die Pflicht genommen werden. Frau Zeller betonte, wie wichtig gerade Trainings künftig werden und dass Firmen letzten Endes auch an ihrer Fehler- und Firmenkultur arbeiten müssen, um ein nachhaltiges Ergebnis im Sinne der Qualität sicher zu stellen. „CAPAs gehören nun einmal nicht im Schrank eingesperrt, sondern in der Firma gelebt!“

Auch Dr. Kathrin Roscher, Leiterin der Klinischen Forschung DACH-Region bei Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, griff am zweiten Tag das Thema Entwicklung von Prüfplänen und Entschlackung des Arzneimittelentwicklungszyklus wieder auf. Anhand ganz praktischer Probleme und Fallstricke bei Vertragslaufzeiten, verschiedenen Therapiestandards und unterschiedlichen Sprachen in Europa zeigte sie sehr eindrucksvoll auf, wie schwierig es ist, einen timeline-konformen Arzneimittelentwicklungsprozess zu durchlaufen. Oft sei es in der Praxis einfach nicht möglich, Prüfpläne zu verschlanken, da die Anforderungen aller Beteiligten so komplex sind. Mit der neuen EU-Verordnung keimt jedoch die Hoffnung auf, diese Problematik in den Griff zu bekommen, da bei Antragstellung letzten Endes alle Dokumente und Prozesse dann final sein müssen.
Diskutiert wurde in diesem Zusammenhang auch über die Möglichkeit, adaptive Studiendesigns oder Metaanalysen einzusetzen. Dr. Roscher warnte jedoch eindringlich davor, dies als einfache Lösung anzusehen, denn nur wenn diese Verfahren gut durchdacht sind, kann es den Arzneimittelentwicklungsprozess tatsächlich beschleunigen. Die TransCelerate-Initiative hat sich dieser Problematik in Arbeitsgruppen angenommen und versucht, für die pharmazeutische Industrie Standardisierungen zu erarbeiten, um die Arzneimittelentwicklung zu vereinfachen, Prozesse effizienter zu machen, ohne eine gute Qualität in Frage zu stellen.

Qualität war auch bei dem Vortrag von Dr. Andreas Völp das Thema, als er den Teilnehmern das methodische Vorgehen beim risikoadaptierten Qualitätsansatz erläuterte.
Ein risikobasiertes Qualitätsmanagement sollte nie isoliert betrachtet werden, sondern muss grundsätzlich alle Bereiche umfassen: die Klinische Forschung, das Datenmanagement und die Biometrie, die IT und die Pharmakovigilanz. Nur wenn alle Bereiche wie Zahnräder ineinander greifen, ist es möglich, ein Risiko in der Arzneimittelentwicklung frühzeitig zu identifizieren, es konsequent zu analysieren, zu bewerten und angemessen zu handeln. Das zentrale Dokument ist und bleibt dabei der Prüfplan, der nach den Quality by Design- Prinzipien erstellt werden sollte. Anhand von beispielhaft gewählten Risikoindikatoren verdeutlichte er sehr anschaulich, wie man statistisch an die Festlegung von Akzeptanzkriterien herangeht und dass das risikobasierte Vorgehen von der Aktualität der Daten abhängt. Dr. Völp betonte nochmals, dass zu spät erfasste und qualitativ schlecht ausgewertete Daten in klinischen Prüfungen oft dazu führen, eine komplette Arzneimittelentwicklung zu gefährden. Es lohnt sich also, Zeit und Geld in eine gute Planung und ein gutes Qualitätsmanagement zu investieren, damit es sich hinterher auszahlt.

Diesem stimmte auch Dr. Andreas Jabs von der Alegri International Service GmbH zu, der den Teilnehmern im Anschluss einen Einblick in das Thema Validierung computergestützter Systeme gab. Die praktische Umsetzung der Anforderungen an solche Systeme ist jedoch nicht so einfach, nehmen Regularien im Rahmen der Klinischen Forschung doch nirgendwo Bezug auf IT-Systeme. Annähern kann man sich an diese Thematik nur über die Good Manufacturing Practice (GMP), die hier mit GAMP 5 einen guten Leitfaden zur Verfügung stellt. Dr. Jabs betonte, dass Validierung immer als ganzheitlicher Ansatz gesehen werden muss, in welchen verschiedene Komponenten hineinspielen: Die Daten und Dokumente selbst, die IT-Infrastruktur und die Validierung der Applikationen. Hält man sich, laut Dr. Jabs, an die Vorgaben aus GAMP 5, sei man auf der „sicheren Seite“, da dies sowohl von EU- als auch US-Behörden als Standard anerkannt ist. 
In diesem Zusammenhang wurde auch das Thema Cloud-Lösung diskutiert und in wie weit aus Datenschutzgründen ein Einsatz im pharmazeutischen und Klinischen Forschungs-Umfeld überhaupt möglich ist. Dr. Jabs stellt die Vorteile, wie die Optimierung des Datenflusses oder die einfachere Archivierung, deutlich heraus und ist der Meinung, dass dies gerade für die Klinische Forschung immer wichtiger werde. Trial Master Files mit Share Point Lösungen sind weltweit schon länger im Einsatz und auch in Deutschland gibt es bereits „nationale Clouds“ mit Microsoft-Lösungen, die von Behörden akzeptiert werden. Nichts desto trotz bleibt aus juristischer Sicht die Warnung vor einer unsachgemäßen bzw. unkontrollierbaren Datenlagerung, zum Beispiel im Ausland, bestehen. 

Als letzter Redner kam Dr. Christoph Coch, Leiter der Studienzentrale am Uniklinikum Bonn, zu Wort. Sein Thema der minimal-interventionellen Studien und wie diese in der EU-Verordnung bzw. dem 4. AMG-Änderungsgesetz geregelt oder eben nicht eindeutig geregelt sind, führte zu zahlreichen Diskussionen unter den Teilnehmern. Gibt das Gesetz doch keine Antwort darauf, wie „minimal zusätzliches Risiko bzw. minimal zusätzliche Belastung“ in einer Studie definiert ist. Es ist im Gesetzestext lediglich geregelt, was keine minimal-interventionelle Studie darstellt. 
Einhergehend mit dieser Thematik wurde auch die Versicherungspflicht heiß diskutiert. Wann muss eine Versicherung im Rahmen klinischer Prüfungen abgeschlossen werden und wann greift eine ärztliche oder Produkthaftpflicht-Versicherung? Dr. Coch stellte fest, dass der Gesetzestext des neuen AMG-Änderungsgesetzes dies strenger formuliert als von der EU in der Verordnung vorgeschrieben. Er warnte daher vor einem möglichen Klagegrund.
Abschließend fasste Dr. Coch zusammen, welche Aspekte nach der neuen Verordnung auch für minimal-interventionelle Studien unverändert bleiben.
Sein Resümee: Viele praktische Fragen können derzeit nicht beantwortet werden, da weiterhin Rechtsunsicherheiten bestehen. Er sieht hier noch wesentlichen Nachbesserungsbedarf von Seiten des Gesetzgebers.

Autor:
Regine Görner
Stellv. Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
r.goerner forum-institut.de


 

Einschlussgrößen von Patientenkollektiven in klinischen Studien

März 2016

Klinische Studien sind ein wichtiger Bestandteil der Medizin - unabhängig davon, um welchen Bereich es sich hierbei handelt. Obwohl es die klinischen Studien auch in der Zahn- und Tiermedizin gibt, assoziiert man diese jedoch in der Regel mit der Humanmedizin - sicher auch, da hier die meisten klinischen Studien durchgeführt werden.
Gründliche Studienplanung und -vorbereitung ist essentiell für Aussagekraft
Obwohl klinische Studien jeden Mediziner und jeden Medizinstudenten von Anfang an begleiten, bereiten sie nicht selten große Schwierigkeiten. Es reicht bei weitem nicht, einfach wahllos ein Patientenkollektiv zu nehmen und mit deren Hilfe eine Studie durchzuführen. Natürlich ist es aus Sicht der Medizinstatistik nicht schwierig Studienergebnisse so lang verschiedenen statistischen Tests zu unterziehen, bis sie genau das Resultat bringen, was der Forscher will. Um diesen Missbrauch, der letztlich zu einer Verfälschung der Studienergebnisse führt, zu verhindern, ist es unabdingbar, bereits im Vorfeld einer klinischen Studie neben den durchzuführenden statistischen Testverfahren auch die entsprechenden Einschlussgrößen zu definieren.
Unter einer Einschlussgröße versteht man eine Variable, die bei jedem Studienteilnehmer vorliegt und deren Vorliegen darüber entscheidet, ob der Studienteilnehmer in die Studie aufgenommen wird. 
Vorsicht bei (zu) schneller Verallgemeinerung der Studienergebnisse
Wie eng oder wie weit gefasst die Einschlussgrößen gefasst werden hängt davon ab, wie sehr das Studienergebnis am Ende global auf alle Patienten übertragen werden soll. Je spezifischer die Einschlussgrößen sind, umso spezifischer wird auch das Studienkollektiv. Ergebnisse, die mit solcher einer Studie gewonnen werden, sind am Ende nur schwer oder eingeschränkt auf alle Patienten zu übertragen. Hierin besteht auch die Gefahr einer Studieninterpretation. Oftmals werden nur die Forschungsfrage und das Studienergebnis gelesen und auf alle Patienten übertragen. Legen die Einschlussgrößen jedoch ein sehr spezielles Studienkollektiv fest und handelt es sich beispielsweise um Patienten mit stattgehabter Nierentransplantation bei Zustand nach tumorinduzierter Nephrektomie (Nierenentfernung) an denen ein neues Immunsuppressiva getestet wird, so können je nach Umfang der Studienpopulation die Ergebnisse dieser Studie auf alle Patienten mit dieser Konstellation angewandt werden. Es wäre jedoch nur bedingt bzw. gar nicht möglich, die Studienergebnisse auch auf Patienten mit Nierentransplantation aufgrund einer angeborenen Nierenerkrankung zu beziehen. Hier sieht man, dass selbst innerhalb einer medizinischen Fachrichtung klinische Studien stets kritisch unter Beachtung der Einschlusskriterien bewertet werden müssen.

Auch die Auswahl der Einschlusskriterien ist nicht zu vernachlässigen
Ein anderes Problem ergibt sich durch die Auswahl der Einschlusskriterien. Je mehr Kriterien gewählt werden, umso kleiner wird zumeist auch das Studienkollektiv. Gerade in der Erforschung von Medizinprodukten bei selteneren Erkrankungen ergeben sich so Studienkollektive, die aufgrund ihrer geringen Größe keine signifikanten Aussagen mehr zulassen. Gerade Studien, in denen weniger als 20 Patienten untersucht wurden, sind nur bedingt aussagefähig. Jedoch eignen sie sich, um größere Studien planen zu können. Hier bietet die Medizinstatistik Testverfahren mit Hilfe derer bereits im Vorfeld die Größe des Studienkollektivs festgelegt werden kann, um am Ende mit den Ergebnissen signifikante Aussagen treffen zu können. 


Autor
Robert Grünwald
Geschäftsführer
Statistik-Beratung Novustat
web: http://novustat.com
email: info novustat.com



 

Cloud-Computing im regulierten Umfeld der Pharma- und Medizintechnikbranche

Dezember 2015

Mit Cloud-Computing die IT-Kosten senken – dieser Satz ist das Kernargument der Befürworter der Cloud. Tatsächlich setzen immer mehr Unternehmen, vom Großkonzern bis zu klein- und mittelständischen Unternehmen, auf die Wolke. Kann dieser Weg auch für die streng regulierten IT-Systeme in der Pharma- und Medizintechnikindustrie beschritten werden? Neben Systemen zur Sammlung, Aufbereitung und Archivierung produktions- und chargenrelevanter Daten mit höchsten Ansprüchen an Qualität und Integrität – nirgendwo sonst ist man näher an Patientensicherheit und Produktqualität – sind es auch zentrale IT-Systeme wie Enterprise Ressource Planning (ERP), Management klinischer Studien oder elektronische Dokumentenmanagementsysteme (eDMS) ... mehr

Autor: 
Dr. Andreas Jabs
Alegri Intl. Service GmbH
Insterburger Str. 16
60487 Frankfurt
Andreas.Jabs@alegri.eu 
 
Dieser Artikel wurde zuerst publiziert in der Pharm.Ind. 77, Nr. 10, 1464-1467 (2015).



 

Provisions of the Clinical Trial Regulation (EC) No 536/2014 and the implications on Regulatory Affairs

September 2015

The Clinical Trial Regulation has been adopted by the European Parliament on 2 April 2014 and has entered into force on 16 May 2014. However the application is linked to the full functionality of the EU Clinical Trial portal and database currently being set up. Therefore, it is expected that the provisions of the Clinical Trial Regulation will not become applicable before end of 2016.
The main aspect of the Regulation with implication on Regulatory Affairs is the creation of a EU Clinical Trial portal and database, applicable to all Clinical Trials conducted in the EU, irrespectively of the Marketing Authorisation Procedure (national, central, mutual recognition, decentralised). The database will be publicly accessible by default and the publication of clinical trial related documents and/or information will be an automatic process based on technical features. The exemptions of public access are acc. to Art. 81 of Regulation (EU) No 536/2014:
•    Confidentiality is justified (e.g. protection of commercially confidential information (CCI)
•    Protection of personal data; 
•    Protecting confidential communication between MS in relation to the preparation of the assessment report;
•    Ensuring effective supervision of the conduct of a clinical trial by MSs.
The technical provisions for creation of the database are described in the “Functional specifications of EU portal and database to be audited” and its Revision of section 6.
Clarification on what data will be made public at what time is provided in the addendum and appendices of this specification. EMA published a “Draft proposal for an addendum on transparency to the 'functional specifications for the EU portal and EU database to be audited” and attached draft appendices complementing the functional specifications. The final text will be published following endorsement by the EMA Management Board in October 2015.
Based on the fact that information in the database will be public, the on-going discussion between stakeholders and EMA concentrate on the time of publication. As a consequence the following is foreseen: 
•    Results of trials are proposed to be made public:
o    12 months after the end of the trial – summary results and layperson summary
o    30 days after the decision on marketing authorization or its withdrawal by the applicant – the clinical study report of trials authorized under this Regulation and included in a EU marketing authorization application (central or national)
•    Timing of release of details of phase I trials may be deferred until 12 months after the trial (and published with the summary results)
•    Protocols, subject information sheets, IMPDs and investigator brochures, may be deferred differentially dependent on the nature of the IMP and of the trial.
It is important to notice that “End of trial” is defined in Article 2(26) ‘End of a clinical trial’ as the last visit of the last subject, or at a later point in time as defined in the protocol;
Rules and criteria are established by grouping clinical trials into three categories, which will define the dates for publication:
•    Category I - pharmaceutical development clinical trials
o    Phase I trials in healthy volunteers or patients to study pharmacokinetics/ pharmacodynamics
o    “Phase 0” trials
o    Bioequivalence and bioavailability trials
o    Similarity trials for biosimilar products, where a pharmacodynamic/ efficacy endpoint is used to determine biosimilarity
o    Equivalence trials for products where a pharmacodynamic/efficacy endpoint is used to determine equivalence (e.g. topical products)  
•    Category II - therapeutic exploratory and confirmatory clinical trials
o    Safety and efficacy trials in patients or target population carried out for treatment, diagnosis or prevention
o    Includes Phase II and III trials for new product 
o    Includes Phase II and III trials for new indications, formulations, routes of administration or target populations with authorised IMPs 
o    Includes trials by academic researchers or by commercial sponsors  
•    Category III – therapeutic use
o    Trials carried out for treatment, diagnosis or prevention in the target population, using: 
o    MPs with MA used within terms of MA 
o     IMPs with MA when use is evidence based and supported by published scientific evidence on safety and efficacy in any of the Member States concerned
o    Includes both Phase IV and low-intervention clinical trials
Furthermore the IMPD should be structured to enable each section (Q, S, E) to be separate and have different publication rules applied to each. The protocol synopsis and protocol should be separate and have different publication apply to each type of document. 
Timing based on clearly defined events:
•    Decision on the trial
•    End of trial
•    12 months after end of the trial
•    30 days after MA decision or withdrawal
•    Fixed period of years after the trial in the absence of MA by that time.
Transparency – EMA policy 0070
Although EMA’s policy on publication on clinical data is only applicable to centrally authorized medicinal products this policy has a great impact on clinical trial applications.
Companies will have to submit two different data sets for different purposes – one for scientific review process and one for the purpose of publication. Therefore in addition to the clinical reports for scientific review, applicants have to prepare a proposal for a redacted clinical report indicating the information to be redacted as well as the anonymised personal data. According to the current guidance this “redaction proposal” has to be submitted between Day 181 and Day 220. Companies need to use their own IT tools for redaction. EMA will support SMEs by obtaining a user’s licence for a redaction tool. The Reduction principles and requirements will be published in a guidance document.
Each proposed redaction has to be included in a “justification table”. Based upon the information contained therein the EMA will assess within 31 days whether or not the proposed redactions are justified. Redactions can be rejected if the information is already in the public domain, does not bear any innovative feature or does per se not constitute CCI. If necessary, the Agency will request additional information from the applicant. Based upon the outcome of the assessment, the EMA will send its conclusion to the applicant who then has to provide the “final redacted document” which will be made publicly available. If the EMA and the applicant do not agree on the confidential nature of parts of the reports and the applicant has sought a court injunction to prevent the publication of certain information, the published document will indicate that the redaction of these parts are under dispute. 
The EMA underlined the applicants’ responsibility for submitting clinical reports that have been rendered anonymous but reiterated that EMA will be a joint data controller within the meaning of the Data Protection Directive 95/46/EC, i.e. liable as far as they have processed personal data. The Agency does not intend to mandate any specific methodology for anonymisation but will give a rather general guidance. In relation to small patient populations and rare diseases the Agency underlined that specific rules have to apply and that a risk assessment is key to ensure adequate anonymisation.
The current status of the EMA’s policy on publication of clinical data for medicinal products for human use, which came into effect on 1 January 2015 was presented in a webinar on 24 June 2015 and is published as a live broadcast on EMA’s website.

Conclusion

Detailed understanding of the provisions for making public clinical trials is needed to take advantage of the proposed “balanced approach to protect public health and also foster the innovation capacity of European medical research” respecting developers’ and researchers’ need to protect their investments. Regulatory Affairs is in charge of structuring clinical trial data accordingly and provide the required information in accordance with company interest 

Autoren:

Dr. Maren von Fritschen & Dr. Oliver Sude
EUCOPE AISBL, Belgien
http://www.eucope.org/en/
office eucope.org 
    
 
 

Rechtswahl- und Gerichtsstandsvereinbarungen in der Klinischen Forschung

September 2015

Vielfach werden Verträge in der Klinischen Forschung zwischen Partnern geschlossen, die in verschiedenen Ländern beheimatet sind. Dies wirft die Frage nach der Rechts- und Gerichtsstandswahl auf.

Deren Bedeutung für die Vertragsgestaltung insgesamt kann nicht stark genug hervorgehoben werden; ein materiell-rechtlich außerordentlich vorteilhaft formulierter Vertrag kann durch den Verweis auf einen ungünstigen Gerichtsstand, der die Durchsetzung der bestehenden Recht an hohe Kosten oder sonstige organisatorische Hürden knüpft, nahezu vollständig entwertet werden.

Bei der Ausübung der bestehenden Wahlmöglichkeiten sollten die Parteien insbesondere darauf achten, dass Rechts- und Gerichtsstandsklausel synchronisiert auf das gleiche Land verweisen. Nur auf diese Weise ist sichergestellt, dass das im Streitfall zuständige Gericht Erfahrung in der Anwendung des berufenen Rechts hat. Allgemein ist zu berücksichtigen, dass bestimmte Regelungen des aufgrund des örtlichen Zusammenhangs zu einem bestimmten Land an sich berufenen Rechts (speziell des Strafrechts und des sonstigen öffentlichen Rechts) nicht der Disposition der Parteien unterliegen und selbstredend nicht abgewählt werden können. Demgegenüber ist die Wahl des auf einen Vertrag anwendbaren Zivil rechts im geschäftlichen Verkehr, insbesondere zwischen juristischen Personen, im Regelfall unproblematisch.

In der Praxis sind Konstellationen häufig, in denen ein Vertragsentwurf zunächst auf Basis eines bestimmten Rechts formuliert wird, die Parteien sich in der Verhandlungsphase aber auf die Wahl eines abweichenden Rechts und/oder Gerichtsstandes verständigen. Ähnlich zu beurteilen ist die Situation, in der ein bereits abgeschlossener und auf Basis eines bestimmten nationalen Rechts entworfener Vertrag als Muster für ein neues Projekt verwendet soll, in dessen Rahmen dann aber die Wahl eines anderen Rechts- und Gerichtsstandes angestrebt wird. Von beiden Vorgehensweisen ist dringend abzuraten. Selbst innerhalb der Mitgliedsstaaten der Europäischen Union weichen die privatrechtlichen Rahmenbedingungen nach wie vor so stark voneinander ab, dass durch den Austausch des auf den Vertrag anwendbaren Rechtssystems Wirksamkeit und Konsequenzen jeder einzelnen, ursprünglich sorgsam ausgearbeiteten Klausel in Frage gestellt wird.

Das anwendbare Recht ist das Fundament jedes Vertragsentwurfs. Entzieht man ihm dieses Fundament nachträglich, kann der Vertrag seinen Aufgaben im Hinblick auf Rechtssicherheit und Konfliktvermeidung nicht gerecht werden. Die Vereinbarung des anwendbaren Rechts und des zuständigen Gerichtsstandes sollte daher nicht am Ende, sondern am Beginn der Vertragsverhandlungen stehen.

Sollte der Vertrag zur besseren Handhabbarkeit im Unternehmensalltag in mehreren Sprachversionen verfasst sein, sollte zudem eine Klarstellung erfolgen, welche Fassung die zur rechtlichen Auslegung des Vertrages maßgebliche ist.

Autor:

Alexander Maur
Rechtsanwalt
Kanzlei am Ärztehaus
Frehse Mack Vogelsang
Gustav-Heinemann-Ufer 56
50968 Köln
a.maur kanzlei-am-aerztehaus.de 
  
 


 

Die Vertretung des Prüfarztes nach § 40 Abs. 1A S. 3 AMG – Auslegungsprobleme in der Praxis

September 2015

Mit der 16. AMG-Novelle hat der Gesetzgeber die Verpflichtung zur Bestellung eines Vertreters im AMG implementiert. Nach § 40 Abs. 1a S. 3 AMG hat nunmehr „der Prüfer (...) mindestens einen Stellvertreter mit vergleichbarer Qualifikation zu benennen“. Diese scheinbar wenig konfliktträchtige Norm sorgt in der Praxis indes für reichlich Unsicherheiten: Einerseits hat der Gesetzgeber keine Übergangsvorschrift bzw. einen Bestandsschutz für laufende Prüfungen vorgesehen, d. h. mit Inkrafttreten der Gesetzesänderung musste jeder Prüfer über einen entsprechenden Stellvertreter verfügen. 

Weiter höchst umstritten und vollkommen widersprüchlich sind die Anforderungen an die „Benennung“ des Vertreters. Die Gesetzesbegründung zur Einführung der Vertreterregel im AMG stellt dazu (unzweideutig) fest: „Der Prüfer hat ferner im Fall seiner Abwesenheit für eine Stellvertretung zu sorgen (...). Es genügt eine interne Benennung; eine Anzeigepflicht der Vertretung gegenüber den Ethik-Kommissionen und der zuständigen Landesbehörde ist nicht vorgesehen.“ Jene „interne Benennung“ wird indes von einigen Überwachungsbehörden gerade nicht als ausreichend angesehen, teilweise wird sogar (neben der Meldung des Stellvertreters an die Behörde) verlangt, dass eine schriftliche Vereinbarung zwischen Prüfer und dem Vertreter beigebracht wird.

Die Forderung der Überwachungsbehör den sind dabei differenziert zu bewerten: Zurecht kann die Gesetzesbegründung angezweifelt werden, wenn sie eine rein „interne Benennung“ für ausreichend ansieht. Alleine der Blick in § 7 Abs. 3a der GCP-Verordnung hätte dem Gesetzgeber aufgezeigt, dass dort bestimmte Unterlagen und Angaben auch in Bezug auf den Vertreter der Prüfers der EthikKommission vorgelegt werden müssen, die Nennung des Vertreters also sehr wohl „nach außen“ erfolgt. Hinsichtlich der Forderung nach einer schriftlichen Vertretervereinbarung kann der behördlichen Praxis nicht zugestimmt werden: eine solche Pflicht kann weder dem AMG, noch der GCP-Verordnung entnommen werden. Teilweise halten die Inspektoren einen entsprechenden Eintrag im Delegation-Log für ausreichend: Ist dort der Vertreter benannt, soll dies für die Erfüllung von § 40 Abs. 1a S. 3 AMG ausreichen. Kein Zweifel hingegen besteht, dass ein Vertreter vorhanden sein muss; bzgl. dessen Qualifikation kann als Faustformel genannt sein, dass dieser (theoretisch) selbst als Prüfer im Rahmen der Studie auftreten können müsste, die Rollen von Vertreter und Vertretenem also auswechselbar sein müssen.

Autor:

Andreas Frohn
Rechtsanwalt
Kanzlei am Ärztehaus
Frehse Mack Vogelsang
Gustav-Heinemann-Ufer 56
50968 Köln
a.frohn@kanzlei-am-aerztehaus.de 
  

From Preclinics to Proof-of-Concept Clinical Trials

Juni 2015

For biotech companies, it is essential to generate first clinical efficacy data to attract investors. Preclinical efficacy models are needed to get a first idea on efficacy and target dose range and can already provide useful data on toxicity. Toxicological evaluations may include standard toxicological studies with the human investigational medicinal product (IMP) format, the development of an IMP surrogate, or humanised animal models. The determination of the no observed adverse effect level (NOAEL) or minimum anticipated biological effect level (MABEL) are important toxicological milestones prior to the start of first in human (FiH) clinical trials and proof-of-concept (PoC) studies. The FiH clinical trial may include a dose escalation part, starting with the maximum recommended starting dose (MRSD), with dosing steps that are reflecting a moderate increase in activity and a hybrid design with healthy volunteers and patients. An extension arm of the anticipated optimum dose in patients does support first PoC data as first
efficacy milestone.

1. Introduction

For biotech companies, one of the major challenges is the limited funding until an important milestone, such as the first clinical efficacy results in proof-of-concept (PoC) studies, is reached. Biotech companies, therefore, must often find a fast and pragmatic way to bridge the development period from preclinics to clinical efficacy studies before a larger pharma partner steps in and continues the investigational medicinal product (IMP) development until marketing approval. The intention of this essay is to give a summary overview of biotech product development in small companies from preclinics to first in human (FiH) or PoC studies; a summarising Fig. 1 is placed at the end of the article.

2. Assay Development and Preclinical Efficacy Models

After IMP optimisation, the first step is to establish a variety of suitable and usually non-GLP efficacy models in-house or in collaboration with academic institutions to estimate an efficacious dose in humans, to determine the minimum anticipated biological effect level (MABEL) for specific products and to establish a valid potency assay for IMP release to trial centres in clinical studies later on. This can be achieved by different animal disease models, ex-vivo cellbased assays or in-vitro binding studies.

2.1. In-vitro binding studies, cell-based assays, potency assays and immunogenicity
In-vitro binding studies are usually the first step to investigate binding characteristics of the IMP to the desired target. These studies will provide the first insight into the efficacy range of the IMP and efficacy quantification, e. g. expressed as a degree of target binding. It also supports the development of a qualified cell-based assay for IMP release and MABEL determination. Other important invitro
investigations include:
  • A qualified IMP bioassay for IMP quantification and pharmacokinetic (PK) analysis for human and animal samples
  • An anti-drug antibody (ADA) assay to assess the potential of immunogenicity and associated side effects in animals and humans
  • A neutralising anti-drug antibody (NADA) assay to identify a potentially limited IMP treatment duration and potential cross-reactivity to endogenous targets in humans
Cell-based ex-vivo assays with human samples can serve as an important
tool to investigate the IMP activity on several targets such as activation
markers, mediator release, cell depletion, etc. These assays may serve later
on as potency assays for IMP release in clinical trials.

2.2. Animal Disease Models for Efficacy

If the IMP expresses at least some cross-reactivity to the equivalent animal target, standard animal disease studies are usually the next step to establish the pharmacodynamic (PD) effect of the IMP. The optimal study design would include different IMP dosages, the determination of the IMP level with PK analysis on satellite animals, the inclusion of a competitor with well-known activity in this model and first toxicological evaluations (clinical signs, histopathology, immunogenicity, etc.). Although such studies are usually performed in collaboration with an academic institution under non-GLP, the models are also commercially available. A positive efficacy outcome of these studies is an important development milestone and will raise first interest of potential investors. For the extrapolation to the anticipated efficacy dose range in humans, a factor to account for a lesser binding activity of the human IMP format to the animal equivalent target must normally be considered. If the cross-reactivity of the human IMP format is negligible or the human target is not expressed at all in animal species, standard animal models appear to be not useful. Instead, the use of a surrogate IMP or humanised animals with additional disease models should be considered. These animal models are able to mimic human binding characteristics, immunological pathways and on-target effects in a more relevant way. However, humanised animal models have the disadvantage that they are normally conducted under non-GLP, the available animal number is usually low and the degree of the transferred human immune systems varies quite substantially from animal to animal. Surrogate IMP does not represent the actual human IMP format and the use in animal models could mask some additional pharmacological properties. Usually, the PD animal models do not
support the determination of the no observed adverse effect level (NOAEL) but they are useful for the establishment of the MABEL.

3. No Observed Adverse Effect Level (NOAEL)

The NOAEL determination is one of the most important outcomes in standard GLP toxicology studies. It determines the dose level where no
adverse effects can be observed. With the appropriate conversion into the human dose and an additional safety margin, the maximum recommended
starting dose (MRSD) [1] for the FiH clinical trial can be determined (discussed below). The MRSD determination, based on the NOAEL, is valid for
all products that don’t fall under the EMA risk mitigation guideline [2] and that require the determination of the MABEL for dose selection.

4. Minimum Anticipated

Biological Ef fect Level (MABEL) The MABEL approach for “potentially risky” IMPs was first established after a phase I clinical trial in 2006, where the administration of a T-cell (CD28) activating IMP caused a cytokine storm in six healthy volunteers, leading to multiple organ dysfunctions [3]. These effects were not anticipated from the classical NOAEL level based on toxicology studies in cynomolgus monkeys. This event had major implications on the design of FiH clinical trials for some products, including the MRSD based on the MABEL rather than on the NOAEL, sequential randomisation of study subjects, direct access to an intensive care unit and the implementation of a data safety monitoring board (DSMB). The MABEL and subsequently the MRSD calculation should be based on a series of relevant in-vitro, ex-vivo and animal disease models to investigate the anticipated minimum human dose which causes the first biological (on-target) effects (e. g. 10 % of the maximum effect) in the most appropriate/sensitive model. Usually, a safety margin for the MRSD needs to be applied in addition for the use in FiH clinical trials.

5. Nonclinical Toxicology and Safety Pharmacology

If the IMP shows favourable efficacy results in animals, the next step would be to enter the toxicological evaluation of the product. This is normally an expensive step and usually requires toxicology and safety pharmacology studies in two species performed under GLP to fulfil regulatory requirements [4]. However, due to a lack of cross-reactivity of biotech-derived IMPs to an equivalent animal target, the standard toxicological approach will not always be feasible [5]. Basically, there are three possibilities to generate relevant preclinical toxicology data prior to the start of FiH clinical trials:
  • Standard GLP toxicology studies in up to two species with the IMP in the intended human format performed by a commercial available CRO 
  • GLP toxicology studies in up to two species with an IMP surrogate
    performed by a commercially available CRO
  • Toxicology evaluations in humanised animals with the human IMP
    usually performed in collaboration with academic institutions under non-GLP
5.1. Standard GLP toxicology
If the human IMP format demonstrates at least a reasonable cross-reactivity
to an equivalent target in one or more animal species, it is often useful to perform a standard GLP toxicology evaluation first. For small molecules, rats and dogs are normally chosen for this purpose, however, for biotech IMPs mice and (still) cynomolgus monkeys are quite often used for the toxicological evaluation. Mice have the advantage that they are quite often also used in animal efficacy studies and, therefore, a direct comparison to the GLP toxicology studies in terms of IMP exposure is possible. Due to the higher IMP turnover in mice, it is quite often difficult to achieve a reasonable IMP exposure which is important for the determination of an adequate exposure safety margin for the clinical development later on. The dose frequency and duration in the toxicology studies should at least cover 1:1 of the intended human application in clinical trials. Before the GLP main part of a toxicology study is performed, a non-GLP dose range finder (DRF) is usually initiated before to evaluate a safe dose range for the IMP in a limited number of animals, e. g. the minimum and maximum intended toxicological dose over 2 weeks. For the main GLP part, a common way is to start with a 28-day weekly dosing toxicology study in male and female mice with three different IMP doses and placebos, including a toxicokinetic (TK) evaluation, clinical signs/symptoms, immunological evaluation and histopathology. An additional recovery period of at least 2 weeks with satellite animals is recommended. The dosages used in the DRF and main study should be based on the preclinical experience with the IMP, resulting in an anticipated human dose range with an adequate safety margin. If the human target dose is xmg/kg (or a fixed dose), appropriate dosages in the toxicology evaluation could be 0 mg/kg (placebo), 5 times xmg/kg, 30 times xmg/kg and 100 times xmg/kg. In order to achieve the same safety margin for the toxicological on-target effects, the dosages in the toxicology studies should be increased by a certain factor. Normally, single dose toxicity and safety pharmacology evaluations are integrated into the multiple toxicity dosing scheme. The appearance of (neutralising) anti-drug antibodies should be evaluated as well; their presence could induce irrelevant side effects and might limit the duration of IMP administration in animals. One major outcome of these toxicological evaluations is to determine a safe IMP dosage, where no relevant side effects occur, resulting in a NOAEL. For quite a number of biotech IMPs, however, even the highest dose may not lead to any relevant side effects in these classical GLP toxicology studies.

5.2. Toxicology evaluation with IMP surrogate
Despite the use of an IMP surrogate for animal efficacy studies in a disease model, it can be also used in a GLP environment as toxicological evaluation in healthy animals if the human IMP format does indicate no or a very low cross-reactivity in any animal species. The model sometimes provides useful information on the expected on-target side effects in humans. However, since a surrogate does not represent the actual IMP format, additional GLP toxicology with studies to investigate at least toxicological off-target effects with the human IMP, as discussed above, are most likely to be conducted in addition.

5.3. Humanised Animals for Toxicology
In some cases, the human IMP format does not show cross-reactivity to any animal species and it is not possible to generate an IMP surrogate due to the non-existence of the target in animals. Here, despite supporting cell based assays, it is possible to also use humanised animals expressing the human target and at least a relevant part of the downstream immune activity for toxicological evaluations. Although there are now some CROs in the field, who are offering such humanised animals (normally mice), the sole toxicological evaluation remains very difficult and is usually performed in collaboration with academic institutions under non-GLP. One additional concern is the huge variety in the individual degree of humanised immune setting, making it difficult to obtain consistent data over a larger number of animals. However, these models might be the only reasonable way to obtain relevant toxicity data for non-cross-reactive IMPs with an otherwise promising anticipated mode of action in patients. Sometimes, a standard GLP toxicity study in mice will be done in addition to humanised models to obtain off-target toxicological effects in a controlled GLP environment.
 
6. First-in-Human (FiH)/Proof-of-Concept (PoC) Clinical Trial
Once the toxicological package revealed a NOAEL and/or a MABEL for the human IMP format based on a reasonable number of experiments, the next step would include the planning of a dose-escalation FiH clinical trial in healthy volunteers or patients. For cytotoxic drugs (e. g. in oncology), it is obvious that the IMP must be tested directly in patients with the desired target indication. For other drugs/indications, however, the inclusion of healthy volunteers would guarantee a more robust and controlled study environment for a first human testing. Therefore, it might be worth to consider a volunteer/patient hybrid study design, where the first part consists of the inclusion of healthy volunteers covering the lower dosing cohorts, followed by patient cohorts receiving IMP dosages within the anticipated therapeutic range. This design would avoid treating patients on low, nonefficacious IMP dosages in the first cohorts. Each dosing cohort should consist of a placebo control where possible, and the trial should be conducted in a randomised, doubleblind manner. The healthy volunteer part of the study will be most likely conducted at a single investigator site. The patient part should be already conducted in a multicentre approach with inclusion of EU and US centres. Although the main focus is on safety including the determination of dose limiting toxicities (DLTs), optimal biological dose (OBD) or recommended dose (RD), the patient part would allow to see first efficacy results in terms of biomarkers or even short term clinical endpoints.

6.1. Maximum recommended starting dose (MRSD)
The MRSD is the first dose level in a FiH clinical trial and can be determined based on:
  • Direct conversion from NOAEL
  • Human equivalent dose (HED) from NOAEL
  • MABEL
In general, the most appropriate or sensitive model, including a reasonable safety factor, should be used for the MRSD.

6.1.1. MRSD based on direct conversion from NOAEL
The NOAEL from toxicological evaluation in a relevant/most sensitive species is directly transferred into the MRSD via a safety factor of at least 10x. This can be a total dose amount of xmg or based on body weight in xmg/kg, based on the intended human application scheme.

6.1.2. MRSD based on NOAEL via HED
This approach is based on the HED in mg/kg based on the relationship of the animal’s and human’s average body surface. The conversion factors for different species are listed in the FDA guidance on MRSD and are 0.08 and 0.32 for mice and cynomolgus monkeys, respectively. The animal dose linked to the NOAEL will be then multiplied with the appropriate species factor to obtain the HED. A safety factor of at least 10-fold will be applied to obtain the MRSD. This approach is not necessary if the human dose will be administered directly on
a body surface approach (xmg/m2).

6.1.3. MRSD based on MABEL
The MRSD of those IMPs falling under the EMA guideline “risk mitigation”, e. g. non cross-reactive biotech products causing immune system activation, will be calculated based on the MABEL approach. Here, on-target effects from animal efficacy studies or other preclinical efficacy evaluations will be investigated with different IMP dosages. The level of IMP dosage will generate different degrees of on-target effects, e. g. more or less target binding or more or less efficacy in animal efficacy studies (refer also to section 5).
 
6.1.4. Final choice of MRSD
The final choice of the MRSD should be based on the most sensitive/appropriate preclinical efficacy (MABEL) or toxicological (NOAEL) model as discussed above. Since the final choice of the MRSD is probably the most important part of the clinical trial protocol, it should be discussed with the involved regulatory agencies prior to the submission of the clinical trial protocol.

6.2. Dosing Steps and Maximum Dose
The FiH clinical trial will most likely include an escalating dosing scheme with the MRSD in the first dosing cohort, followed by cohorts with an increasing dose up to the maximum feasible dosing cohort. For IMPs falling into the risk mitigation category, dose steps should be determined carefully to avoid inadequate dose jumps causing intolerable side effects. If the preclinical efficacy models for determination of the MABEL did include several IMP dose levels, a preliminary dose-response curve might be established and IMP dosages can be estimated causing a moderate increase in treatment response, avoiding on-target side effects. If a FiH hybrid clinical trial with volunteers and patients is used, one appropriate way could be to start the volunteer part with 1/10 of the MABEL dose, followed by larger dosing steps and then continue the study in patients with lower dosing steps according to the dose-response curves from preclinical evaluations up to the maximum dose. Each dosing step will be controlled by the DSMB based on safety data. If placebo patients are included, the absolute minimum for a dosing cohort would be 1+2, e. g., one volunteer/patient on placebo and two volunteers/patients on active drug. The number of cohorts is often in the range of eight; with the hybrid clinical trial, three healthy volunteer cohorts and five patient cohorts would require 24 subjects in total. This might be enough for the first safety evaluation. However, for a reasonable analysis on an efficacy parameter, a higher number of subjects is usually required. This can already be achieved by the implementation of an extension cohort into the design of the FiH clinical trial. Here, the RD or OBD cohort will be extended with an additional number of patients to reach important PoC data which can be used as initiation for the important partnering processes.

REFERENCES

[1] FDA Guidance for Industry: Estimating
the Maximum Safe Starting Dose in Initial
Clinical Trials for Therapeutics in Adult
Healthy Volunteers, July 2005.
[2] EMA guideline: Strategies to Identify and
Mitigate Risks for First-in-human Medicinal
Products, July 2007.
[3] Suntharalingam G et al., Cytokine Storm
in a Phase 1 Trial of the Anti-CD28 Monoclonal
Antibody TGN1412. N Engl J Med
2006;355:1018-28.
[4] ICH guideline M3 (R2) on non-clinical
safety studies for the conduct of human
clinical trials and marketing authorisation
for pharmaceuticals, December 2009.
[5] ICH Guideline: Preclinical Safety Evaluation
of Biotechnology Derived Pharmaceuticals
S6 (R1), June 2011.

Correspondence:

Sascha Tillmanns
Medical Director
SuppreMol GmbH
Am Klopferspitz 19a
82152 Martinsried/München (Germany)
e-mail: tillmannssuppremol.com
 
 

Outsourcing klinischer Studien aus Sicht einer CRO

Juni 2015

Einleitung

Bei der Vergabe von Studienprojekten von Pharmaunternehmen als Sponsor der Studie (oder kurz Sponsor) an Auftragsforschungsinstitute (bzw. Clinical Research Organisations oder kurz CRO) sind einige Faktoren zu beachten, die für den Erfolg der Zusammenarbeit beider Unternehmen von Bedeutung sind. Hierzu zählen die wirtschaftlichen und personellen Kräfteverhältnisse beider Parteien sowie deren Firmenkulturen und Organisationsstrukturen. Im Vorfeld der Zusammenarbeit ist es von enormer Bedeutung die gegenseitige Vorstellung der Projektabwicklung hinsichtlich Kontrollaufgaben, Projektmanagement, auch im Sinne einer adäquaten Kostenabschätzung,und Arbeitstransparenz zu definieren.
In den vergangenen Jahren wurde in der pharmazeutischen Industrie zunehmend Personal aus den operativen Bereichen der klinischen Forschung genommen, sodass für diesen Bereich häufig nur noch ein kleines Forschungsteam besteht oder gar nur noch koordinierendes Kernpersonal vorgehalten wird. Dieser Prozess wurde unterstützt durch eine Zunahme von Qualitätsanforderungen vor allem an die Durchführung klinischer Prüfungen. Die damit verbundenen Aufwandskosten vor allem für mittelständische Pharmabetriebe, welche nicht ständig klinische Prüfungen durchführen, erscheinen somit unverhältnismäßig hoch. Des Weiteren wird zunehmend auf unabhängige Institute bei der Abwicklung von ForschungsaufgabenWert gelegt, umdem Vorwurf der Manipulation schon frühzeitig vorzubeugen. Die Zusammenarbeit von Pharmaunternehmen und CRO hat durch die oben genannten Prozesse in den letzten Jahren weiter an Bedeutung gewonnen. Dies soll hier zum Anlass genommen werden wesentliche Punkte einer guten und erfolgreichen Zusammenarbeit zu beleuchten.

Wirtschaftliche Kräfteverhältnisse und Unternehmenskulturen der Partner als bedeutende Rahmenbedingung

·         Wirtschaftliche Rahmenbedingung

Bei der Vergabe von Studienprojekten an CRO gibt es vier Konstellationen. Sowohl auf Seiten der Pharmaunternehmen als auch der CRO-Seite kann als Partner ein großes Unternehmen (BIG-Pharma, BIG-CRO) stehen, aber auch ein kleines bis mittelständisches Unternehmen oder kurz „KMU“ (KMUPharma, KMU-CRO). Für jede der vier Konstellationen gibt es Vorteile und Nachteile, die für jedes einzelne Projekt abzuwägen sind.
  1. 1. Big Pharma vergibt eine Studie an eine KMU-CRO: Solche Konstellationen sind aus Pharma-Sicht dann sinnvoll, wenn nur regionale Märkte bedient werden sollen und zudem Kosten mittels lokaler Budgets gedeckt werden sollen, die i. d. R. stärker begrenzt sind. Hier ist aus CRO-Sicht wichtig, dass KMU-CRO nicht in wirtschaftliche Abhängigkeit zu einem BIGPharma Unternehmen geraten, da ein möglicher Strategiewechsel seitens des Sponsors ein hohes Auftragsvolumen in einem Jahr schnell auf ein sehr geringes im nächsten Jahr drücken kann. Diese Gefahr ist hier besonders ausgeprägt, da das Auftragsvolumen durchaus beträchtlich sein kann und die Kapazitäten bei kleineren CROs begrenzt sind.
  2. 2. KMU-Pharma vergibt eine Studie an BIG-CRO: Diese Konstellation ist eher eine Notlösung für größere internationale Projekte oder Projekte in etwas exotischeren Studienländern, da niedrige Budgets auf höhere Entwicklungskosten treffen. Seitens der CRO wird auch gerne mit Preisreduktionen bei gleichzeitigem Abschluss eines verbindlichen Rahmenvertrags geworben. Hier entsteht dann eine Abhängigkeit, die aus mehreren Gründen gefährlich werden kann. Zum Einen bleibt der pharmazeutische Unternehmer verantwortlich für sein Produkt und den damit verbundenen Risiken, zum anderen sind KMU-Sponsoren dann oft – wegen begrenzten Personals und wenig Erfahrung – nicht mehr in der Lage die Qualität des übermächtigen Partners zu kontrollieren und selbst im Zweifelsfall ohne größere Schäden aus dem Vertrag zu kommen. Selbst wenn das Vertragsverhältnis bei Schlechtleistung kündbar wäre, existiert häufig kein Plan B zur Weiterführung des Studienprogramms.
  3. 3. KMU-Pharma vergibt eine Studie an KMU-CRO bzw. BIG-Pharma vergibt Studien an BIG-CRO (Konstellation:3a und 3b) Erfahrungsgemäß sind dies vernünftige „Standardkonstellationen“, die für einen hohen Anteil des Gesamtgeschäfts gelten sollten. Die restlichen Projektanteile könnten mit den in 1. und 2. beschriebenen Konstellationen durchgeführt werden, wobei Abhängigkeiten auf beiden Seiten vom jeweils anderen (stärkeren) Partner soweit möglich zu vermeiden sind.

Unternehmenskultur

Ein weiterer wichtiger Punkt ist die Unternehmenskultur der Partner, da diese das jeweilige Verständnis von Kommunikation prägt. Hier kann man grob zwischen offenen, flach-hierarchischen Kulturen und streng hierarchischen Kulturen unterscheiden. An dieser Stelle kann es z. B. zu Irritationen führen, wenn ein Bereichsleiter oder Projektleiter des jeweiligen Partners direkt angesprochen wird, dies aber in der Struktur und den damit verbundenen Kommunikationslinien dieses Unternehmens so nicht vorgesehen ist. Komplexer wird dies zudem bei internationalen Partnern, bei denen dann auch noch die regionalen begrifflichen und kulturellen Unterschiede der jeweiligen Ansprechpartner eine Rolle spielen. Im Vergleich zu Großunternehmen, bei welchen die Firmenkultur als ein Teil der Firmenphilosophie aktiv gefördert und gelebt wird, ist bei KMU Firmen eine eher zufällige, personenbezogene Firmenkultur vorhanden. Letztere lässt sich daher deutlich schwerer ausmachen und ist weniger konstant. Vermeiden lassen sich grobe Unregelmäßigkeiten durch die Implementierung eines detaillierten Kommunikationsplans.

Hier lassen sich auch erste Aufschlüsse auf die Kommunikationsgepflogenheiten der jeweiligen anderen Seite erkennen und Erwartungen ablesen. Kleinere Missverständnisse werden im Laufe einer weiteren Kooperation durch ein besseres gegenseitiges Verständnis geringer. Weiter können Audits oder die Analyse der „Standard Operating Procedures“ kurz SOP bei einer Prozessanalyse wichtige Hinweise auf die Unternehmenskultur und das Dienstleistungsverständnis eines Unternehmens geben.

Grad der Kontrolle beim Outsourcing

Der Grad der CRO-Kontrolle durch das Pharmaunternehmen hat schon zu vielen Irritationen geführt. Dies beginnt schon bei einer falschen Einschätzung des Projektaufwands – zentral beim Projektmanagement. Stark kontrollierte Prozesse benötigen erheblich mehr Aufwand auf beiden Seiten einer Partnerschaft im Vergleich zu wenig kontrollierten Prozessen. Wieviel Vertrauen möglich ist und wieviel Kontrolle nötig ist, sollte sehr frühzeitig diskutiert und festgelegt werden, sonst sind Falscheinschätzungen verbunden mit finanziellen Nachforderungen vorprogrammiert. Zudem kann ein hohes Maß an Projektkontrolle und Kontrollmechanismen als Mistrauen ausgelegt werden. Es ist wichtig das Maß und die Frequenz sowie den Umfang des Austauschs von Projektinformationen frühzeitig festzulegen und zu begründen. Im Extremfall kann eine starke Überwachung einer CRO so viel Personal auf Seiten des pharmazeutischen Unternehmens binden, dass das Outsourcing zumindest aus finanzieller Sicht sehr teuer und ineffizient wird. Im anderen Extremfall kann durch zu wenig Projektkontrolle der Sponsor den Projektüberblick verlieren und sich somit in eine gefährliche Abhängigkeit begeben und den geforderten „Sponsor Oversight“ nicht erfüllen. Dies ist dann besonders bedrohlich, wenn mangels Kontrolle ein Fehlverhalten der CRO nicht frühzeitig erkannt wird oder die CRO in eine wirtschaftliche Schieflage gerät, sodass das Projekt als Ganzes in Gefahr gerät. Des Weiteren ist es für das Pharmaunternehmen sehr wichtig von der CRO zu lernen, da diese für mehrere Sponsoren arbeitet und dadurch auch ein breiteres Spektrum an Erfahrung besitzt und weitergeben kann. Dieses Wissen ist für einen Auftraggeber von großer Bedeutung und schafft mehr Unabhängigkeit für zukünftige Projekte. Auch die Zusammenarbeit mit verschieden CRO ist für das Pharmaunternehmen wichtig, um nicht nur eine CRO-spezifische Studienstrategie zu kennen, sondern auch alternative Lösungsansätze zu antizipieren und zusammen mit Behördenanforderungen und Literaturbeschreibungen das eigene Studienprojekt optimal entwickeln zu können. Bei der Aufteilung von Kompetenz und Aufgaben im Rahmen einer Studie sollte ein sicher nicht einfacher Mittelweg gefunden werden, um einerseits seitens der CRO jederzeit das Projekt ohne Schwierigkeiten wieder zum Auftraggeber zurückgeben zu können, zum anderen aber trotzdem eine Situation zu schaffen, welche es für den Auftraggeber ermöglicht signifikant Ressourcen einzusparen. Daher sollte sich diese mögliche Rückgabe einer Studie weniger auf die Bereitstellung zusätzlicher Ressourcen beim Auftraggeber beziehen, sondern vielmehr auf den Zugang zu Informationen, Dokumenten und Daten, um die Studie nach Rücknahme auch mit einer anderen CRO weiterführen zu können. Wichtig erscheint hierbei aus Sicht des Sponsors festzulegen, welche Kompetenzen als „Kernkompetenzen“ im Unternehmen verbleiben müssen und welche Kompetenzen durch ein Auftragsforschungsunternehmen wahrgenommen werden sollen und nicht notwendigerweise auch durch den Sponsor abgebildet werden müssen. Hier ist auch Mut zur Lücke notwendig. Dennoch muss, z. B. im Rahmen eines Audits durch den Sponsor, sichergestellt werden, dass alle hierfür notwendigen Informationen so durch die CRO dokumentiert werden, dass der Sponsor auch selber Informationen zu einer Studie (z.B. im Rahmen einer Inspektion) liefern kann. Im Regelfall ist hier die CRO in der Pflicht, bei den von ihr übernommenen Prozessen diese Informationen zu liefern. Allerdings können z.B. Inspektionen auch erst viele Jahre nach Studienabschluss durchgeführt werden, sodass sich der Sponsor nicht vollständig darauf verlassen sollte, eine entsprechende Unterstützung auch noch nach dieser Zeit zu erhalten, vor allem wenn alle wesentlichen Studieninformationen („essential documents“) nach Studienabschluss vollständig an den Sponsor ausgehändigt wurden. Das funktioniert auch nur dann reibungslos, wenn diese Abstimmung durch vorher festgelegte Prozesse und Kompetenzabstimmung, z. B. durch eine detaillierte Trial Task List, so vereinbart wurden, dass sich am Ende alles wieder problemlos zusammenführen lässt. Das wird sicher bei einem ersten Projekt nicht immer tadellos funktionieren, sodass man bei einem Pilotprojekt die QM-Abteilungen aller Beteiligten noch stärker ins Boot holen sollte. Letztendlich hat die Hauptverantwortung gegenüber Behörden, Ärzten und Patienten der pharmazeutische Unternehmer oder Sponsor. Dies ist auch nicht nur auf Projekt- bzw.
Studienebene zu verstehen, sondern auch im Kontext eines Produktentwicklungsprozesses, d. h. studienübergreifend und abteilungsübergreifend. Im projektinternen Bereich gibt es doch sehr einfache Möglichkeiten, um mehr Sicherheit in der Qualität des Projektes zu bekommen. Diese sind insbesondere:
  • Vordefinierte Kontrollen zu bestimmten Zeitpunkten, z. B. beim Trial Master File
  • Zweitmeinungen einzuholen, z. B. bei der Methodik der Statistik oder des Studiendesigns
  • Direkte Kontrolle: Kontrollberechnungen durchführen, Co-Monitoring durchführen
  • Kompetenzen der beteiligten Personen prüfen
  • Tauglichkeit der Projektbeteiligten auch im Rahmen einer projektübergreifenden Strategie prüfen, z. B. können die Beteiligten der Phase IStudie auch später bei der Phase IIStudie unterstützen oder müssen hier wieder neue Kompetenzen geschaffen werden
Vor dem Outsourcing ist es zudem wichtig konkrete Anforderungsprofile zu definieren, die z. B. in einem frühzeitigen Audit geprüft oder vereinbart werden können.

Konkrete Anforderungsprofile von Outsourcing Projekten

Auch zur Abklärung, ob die zu übertragenden Aufgaben und Verantwortlichkeiten bei Pharmaunternehmen und CRO in gleicher Weise verstanden wurden bzw. werden, müssen konkrete Anforderungsprofile bis ins Detail definiert werden, zumindest dort wo dies von höherer Relevanz ist (z.B. Pharmakovigilanz). Dies kann z. B. bei folgenden Aktivitäten geschehen:

. Angebotstemplate
. Trial Task List
. Projektplan

Diese drei Möglichkeiten spiegeln normalerweise unterschiedliche Genauigkeitsgrade – jedoch auch häufig unterschiedliche Zeitpunkte einer Zusammenarbeit wider. Beginnt man zu Projektbeginn zunächst mit einem groben Angebotstemplate, so wird das später in einer etwas genaueren „Trial Task List“ (siehe Tab. 1) festgelegt. Ein richtiger Projektplan mit genauen Zeiträumen, dem Definieren von kritischen Pfaden und dem Evaluieren von Ressourcen, geschieht oft sehr spät. Die Kunst einer gut geplanten Zusammenarbeit ist es, so schnell wie möglich die genaue Abfolge von Prozessen, Ressourcen, Schnittstellen und individuelle Verantwortlichkeiten festzulegen und diese gemeinsam zu vereinbaren. Damit lassen sich später unnötige Kostenanpassungen und Prozessverschiebungen vermeiden oder anders gesagt – es gibt noch viele schwierig zu kalkulierende Unwägbarkeiten in der Durchführung einer klinischen Studie, sodass man zumindest versuchen sollte die unnötigen, d. h. kalkulierbaren Probleme zu vermeiden. Hierzu gehört auch die Entscheidung welche SOP (Sponsor-SOP, CROSOP) bei welchen Studienprozessen anzuwenden sind und insbesondere – falls beide SOP-Varianten zur Anwen-dung kommen – wie an den Schnittstellen die Qualität der Prozesse und deren Verantwortlichkeiten sichergestellt werden können. Auch wenn nicht alle Projektdetails bekannt sind, wäre es bei einer Kostenanfrage interessant ein spezielles Projektszenario durchzuspielen, um zu sehen, ob an alle Projektdetails gedacht wurde und dies auch durch die CRO durchspielen zu lassen. Viele Pharmaunternehmen führen ein solches Szenario im Rahmen eines „Bid Defense Meetings“ durch. Man darf aber nicht übersehen, dass solche CRO Präsentationen möglicherweise auch Prozesse dokumentieren, die nicht das tatsächliche Leistungsspektrum der CRO widerspiegeln. Es müssen daher weitere konkrete Überprüfungsszenarien folgen, um mehr Sicherheit bezüglich den tatsächlichen Abläufen zu bekommen.

Vertrags-und Abrechnungsmodelle

Vertrags- und Abrechnungsmodelle treten zu Beginn eines Projekts oft in den Hintergrund, da beide künftigen Vertragspartner die Hoffnung haben sich irgendwie zu einigen. Vermutlich geht der stärkere Partner davon aus, dass der schwächere in den entscheidenden Fragen nachgeben wird. Gerade bei größeren Pharmaunternehmen werden Standardverträge präsentiert, die einseitig in Haftungsfragen und Verantwortlichkeiten ausgestaltet sind. Hierbei soll die CRO mitunter auch stellvertretend für andere Parteien bei einer klinischen Studie Verantwortung übernehmen, weil diese Kunden des Pharmaunternehmens sind und nicht gerne verklagt werden oder einfach schwer greifbar sind. Hierzu sind vor allem Prüfarzte zu zählen, die eine wichtige Verantwortung bei der Rekrutierung geeigneter Patienten sowie der protokollgemäßen Durchführung der Studie haben. Aufgrund des Drucks eines schon
begonnen Projekts, den begrenzten finanziellen Möglichkeiten von KMUCRO, diese umfangreichen Vertragstexte auch adäquat bearbeiten zu können, sowie der häufig existenziellen Bedeutung eines Projektes ist ein Einlenken von CRO-Seite oft die Folge. Faire Partnerschaften zeichnen sich dadurch aus, dass ein ausgewogenes Vertragsverhältnis verhandelt wird und die wirtschaftlichen Rahmenbedingungen der jeweiligen Partner dort auch Eingang finden. Bei der Art der Leistungsabrechnungen, die ebenfalls Teil des Studienvertrags ist, gibt es zwei prinzipiell zu unterscheidende Modelle

1. DasMilestone-System, welches feste Abschlagzahlungen bei erreichtem Milestone vorsieht
2. Abrechnungen nach geleisteter Arbeit in zeitlich festen Perioden

Beide Varianten haben Vor- und Nachteile. Der Vorteil des Milestone-Systems ist, dass die KMU-CRO – als wirtschaftlich schwächerer Partner – damit vermeiden kann in finanzielle Vorleistung zu gehen, d. h. er kann die Milestones so gestaltet, dass die Zahlungsfrist von häufig 1–2 Monaten so in die Definition der Milestones eingearbeitet wird, dass eine finanzielle Vorausleistung nicht notwendig wird. Als Nachteil könnte sich dann schnell erweisen, dass die Milestones durch geänderte Studienrealitäten nicht mehr passen könnten. Eine spätere Anpassung lässt sich dann schwer verhandeln. Die genau umgekehrten Argumente gelten für ein periodisches, meist monatliches Abrechnungssystem. Hier ist der Leistungserbringer immer um die Zahlungsfrist in Vorleistung. Dies kann bei größeren Projekten durchaus eine höhere Summe ausmachen, gerade dann, wenn angefangene größerer Leistungen – wie das Schreiben eines Abschlussberichts – erst nach vollständiger Erbringung abgerechnet werden können. Allerdings sind die Zahlungen immer nahe an der Realität, da genau das abgerechnet wird, was in dem entsprechenden Zeitraum abgearbeitet wurde. Auch eine Kombination aus beiden Systemen ist sinnvoll: 1. eine erste Abschlagzahlung nach Unterzeichnung einer Absichtserklärung oder eines Vorvertrags, um das Projekt ohne Vorleistung solange anlaufen zu lassen bis ein Vertrag unterzeichnet wird, und 2. eine monatliche Zahlung nach Vertragsunterzeichnung. Verbessern kann man den Zahlungsmodus dadurch, dass auch unfertige Leistungen durch Abschätzung des Fertigstellungsgrades abrechenbar werden. Eine noch genauere Abrechnung auf Stundenbasis setzt allerdings ein gemeinsames akzeptiertes Stundenerfassungssystem (oder viel Vertrauen) voraus und benötigt zudem erhöhten zeitlichen Aufwand ohne die Zahlungsmodalitäten tatsächlich wesentlich zu verbessern. Strategische Allianzen mit Rahmenverträgen sind hier durchaus von Vorteil, können aber dazu führen, dass notwendige Vertragsanpassungen nicht gemacht werden. Hierzu gehören Kostenanpassungen im Rahmen des Inflationsausgleichs wie auch rechtliche Rahmenbedingungen, die sich in der Zeit verändern und auch in solche Verträge eingebaut werden müssen. Rabattverträge haben zudem den Nachteil, dass der Sponsor sich neben den Rabatten noch weitere Nachlässe verspricht und in der Folge das Projekt zu wenig Gewinn einbringt. Hat man alle genannten Probleme im Griff, sind Rahmenverträge eine stabile Arbeitsgrundlage zweier Partner.

Schnittstellenproblematik

Die vier Schaubilder in Abb. 2 zeigen verschiedene Konzepte von Studienprojektabwicklungen. Im sog. „Insellösungskonzept“ werden unterschiedliche Aufgaben an verschiedene CRO oder Freelancer verteilt (Abb. 2, oben links). Der Sponsor hat in diesem Konzept die schwierige Aufgabe, die Fäden zu ziehen und das Gebilde zusammenzuhalten. Eine häufig kostengünstige Variante die besonders dann sinnvoll ist, wenn die bisherigen Aufgaben, wie z. B. die Pharmakovigilanz, ohnehin schon von diesen Partnern wahrgenommen wurden. Die Risiken einer solchen Konstellation liegen auf der Hand. Es ist nicht ganz einfach, die Prozesse mit so vielen Schnittstellen zu steuern und Qualitätsbrüche zu vermeiden. Falls Freelancer oder „1-Mann Firmen“ am Werk sind, besteht auch die Gefahr fehlender Ersatzkräfte im Fall von Krankheit oder Unfall sowie mangelnder Qualitätskontrollen, da man sich selbst schlecht kontrollieren kann. Falls ein solches Projektmanagement von Pharmaunternehmen nicht zu leisten ist, kann man eine CRO dazwischenschalten (Abb. 2, oben rechts), die das notwendige Projektmanagement übernimmt. Die Vor-und Nachteile bleiben, werden aber in Richtung der CRO verlagert, die möglicherweise hierfür mehr Ressourcen vorhalten kann. Besser erscheint ein „Preferred Partner System“ (Abb. 2, unten links) mit eingespielten Partnern und einer zentraleren Rolle der kontrollierenden CRO. Diese sollte neben dem Projektmanagement weitere Kernprozesse des Projekts übernehmen und federführend auch für das zugrundgelegte Qualitätssicherungssystem sein. Hier kann auch das Pharmaunternehmen seine Preferred Partner in bestimmten Bereichen einbringen und in die Gesamtkonstellation einbauen. Die Qualitätssicherung dieser Provider sollte dann auch dem Pharmaunternehmer unterliegen. Dasselbe gilt für die CRO mit ihren eingebundenen Preferred Providern. Solche Systeme findet man häufig bei Entwicklungssystemen von Phase I-Projekten. Hier sind zusätzliche Einrichtungenwie Phase I-Einheiten und ein analytisches Labor nötig, die unter Vertrag des Pharmaunternehmens laufen können. Grundsätzlich aber können alle Dienstleitungen auch von der CRO übernommen werden, falls diese über entsprechende Partnerschaften verfügt (Abb. 2, unten rechts).

Fazit

Das „Outsourcing“ klinischer Studien dient häufig dazu, interne Ressourcen einzusparen bzw. nicht ständig vorhalten zu müssen. Um dies erfolgreich im
Sinne von Qualität und Effizienz zu gestalten, sind einige Faktoren zu beachten. Häufig spielen harte Anforderungsprofile, wie Firmengröße und Erfahrung in speziellen Indikationen, eine wesentliche Rolle bei Entscheidungen für eine Zusammenarbeit. Unterschätzt werden aber gerne weiche Faktoren wie Unternehmenskulturen und Prozessverständnisse. Der Erfolg einer Zusammenarbeit entscheidet sich häufig in der Detailarbeit. Diese erfordert klare Kompetenzzuteilungen in Studienprozessen und Kontrollen sowie die damit verbundene Organisation von Grenzprozessen im Rahmen der Abstimmung zu verwendender SOP. Sollte dies gelingen können beide Partner von einer solchen Zusammenarbeit sowohl im wirtschaftlichen als auch im wissenschaftlichen Sinne profitieren.


Korrespondenz:
Holger Stammer M.Sc.
Pharmalog Institut für Klinische Forschung
GmbH
Neumarkter Str. 18
81673 München (Germany)
e-mail: Stammer@pharmalog.com


 

Gegenwind für das BfArM: Der Fall „GVK Biosciences“

 März 2015

Am 09.12.2014 hat das BfArM eine Liste von Arzneimitteln veröffentlicht, bei denen wegen invalider Studiendaten ein Ruhen der Zulassung angeordnet wurde. 
Hintergrund waren anlässlich einer Inspektion der französischen Zulassungsbehörde ANSM bei der indischen Firma GVK Biosciences festgestellte erhebliche GCP-Verstöße, die mit Blick auf durchgeführte Bioäquivalenzstudien generischer Substanzen die Studiendurchführung selbst und hierüber die Datenvalidität betrafen. Dies veranlasste das BfArM dazu, die Grundlage all jener Zulassungen in Frage zu stellen; weiterhin teilte es mit, dass ob der Schwere und Systematik der GCP-Verstöße Bioäquivalenzstudien der Firma GVK Biosciences „im Sinne des vorbeugenden Patientenschutzes (...) nicht weiter als Zulassungsgrundlage akzeptiert werden“ könnten – nicht ohne hervorzuheben, dass keine Hinweise auf Gesundheitsgefahren für Patienten vorlägen. 

Mit den Ruhensanordnungen entfällt die Rechtsgrundlage für das Inverkehrbringen der Arzneimittel auf jeder Vertriebsstufe. Zu verhindern ist dieses über die Einlegung eines Widerspruchs; entsprechend hoch ist die Anzahl der beim BfArM anhängigen  Widerspruchsverfahren. Damit stellt sich auch der Behörde selbst die Frage, ob sie zu derartigen Anordnungen befugt war. Der Blick ins Arzneimittelgesetz zeigt, dass dies nicht der Fall ist – und dass die Behörde in weiten Teilen erheblich übers Ziel hinausgeschossen ist. 
Unter Bezug auf den Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG hat das BfArM das Ruhen mit der Begründung angeordnet, dass „nachträglich bekannt“ geworden sei, „dass zum Zeitpunkt der Erteilung der Zulassungen für die o.g. Arzneimittel der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG vorgelegen hat und die Zulassung somit nicht erteilt hätte werden dürfen. Denn die Arzneimittel sind – wie sich nunmehr herausgestellt hat - nicht nach dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis ausreichend geprüft worden“.
Dies war mitnichten der Fall. Denn tatsächlich hat die Inspektion der ANSM im Mai 2014 nur für 9 Studien ergeben, dass diese nicht dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis – nämlich GCP – entsprachen. Die EMA teilte entsprechend mit, dass die Findings Zweifel an der Zuverlässigkeit der Studiendaten zwischen 2008 und 2014 begründeten. 

Entgegen der BfArM-Position wurde also gerade nicht nachträglich bekannt, dass zum Zeitpunkt der Erteilung der Zulassungen der Versagungsgrund des § 25 Abs. 2 Nr. 2 AMG vorgelegen hat, sondern dieses lediglich vermutet. Nachgewiesen, damit Grundlage für eine Ruhensanordnung, ist es lediglich für die 9 von den Inspektionen betroffenen Studien. Die erfolgten Ruhensanordnung basieren damit auf einem schlichten Verdachtsmoment. So nachvollziehbar die Zweifel an der Studienvalidität sein mögen und so wahrscheinlich es auch sein mag, dass auch andere Studien nicht GCP-Standards entsprechen – das Arzneimittelrecht beinhaltet keine Rechtsgrundlage für eine Ruhensanordnung „auf Verdacht“. 
Vielmehr wäre die rechtlich gebotene Vorgehensweise die gewesen, den Sachverhalt mit Blick auf sämtliche Arzneimittelzulassungen und deren Studiendaten zu evaluieren. Erst wenn sich hiernach herausstellt, dass es tatsächlich an einer „dem jeweils gesicherten Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis“ ausreichenden Prüfung fehlt, wäre der Weg für eine Ruhensanordnung gangbar gewesen.

Hieraus erwächst auch keine Sicherheitslücke. Denn auch wenn das Arzneimittelgesetz der Zulassungsbehörde keine Handhabe für eine Verdachtsmaßnahme bietet, hält es die zur Gewähr der Arzneimittelsicherheit erforderlichen Instrumentarien für ein behördliches Einschreiten vor. Auf Basis ihrer überwachungsbehördlichen Befugnisse wären die Behörden der Länder befugt und ggf. verpflichtet, betroffene Arzneimittel bis zur Klärung der zulassungsrechtlichen Situation vorübergehend aus dem Markt zu nehmen. 
Dies indes würde eine Gefahrensituation voraussetzen, an der es laut BfArM gerade fehlt.   
 
 
Korrespondenz
 
Dr. Kerstin Brixius
Rechtsanwältin
Kanzlei am Ärztehaus
Frehse Mack Vogelsang
Gustav-Heinemann-Ufer 56
50968 Köln
k.brixius kanzlei-am-aerztehaus.de 

 
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