Pharmakovigilanz

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Online Pharma FORUM 

“Update: Clinical Trial Regulation”

Am 8. Dezember 2021 referierte Dr. Aylin Mende im Rahmen des Online Pharma FORUM zur Clinical Trial Regulation (CTR) und zur Verordnung (EU) Nr. 536/2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln. Dabei ging die Expertin auf wichtige News rund um das Clinical Trial Information System (CTIS) sowie auf die Grundprinzipien der Antragsstellung ein. Weiterhin wurden auch das EU-Portal und die EU-Datenbanken thematisiert.

Aufgrund der steigenden Infektionszahlen konnte das letzte Online Pharma FORUM des Jahres 2021 nicht wie gewohnt aus den Räumlichkeiten der Kanzlei Sträter in Bonn-Bad Godesberg gesendet werden. Dr. Aylin Mende stellte sich daher der Herausforderung, Ihren informativen Vortrag vom heimischen PC aus zu halten, wie auch Prof. Dr. Burkhard Sträter, der aus der Distanz moderierte.

Großes Interesse, das sich in einer Vielzahl von Fragen an Dr. Mende widerspiegelte, zeigten die Teilnehmenden am Vortragsteil zum Prozess der Antragsstellung und seinen Besonderheiten: Neuerdings kann die Einreichung von Teil I (Artikel 6) und Teil II (Artikel 7) losgelöst von einander und mit einer zeitlichen Differenz von maximal zwei Jahren erfolgen.

Die verschiedenen Bestandteile des Assessment Reports für Teil I werden durch die Bundesoberbehörden (BOB) bearbeitet. Zusätzlich werden einige Bestandteile auch durch die Ethikkommissionen (EK) bearbeitet, so zum Beispiel die Klinische Dokumentation/der Prüfplan, die Statistik sowie die Nutzen/Risiko-Bewertung. Die Bewertung von Teil II fällt aktuell vornehmlich in den Verantwortungsbereich der EK. Die Antragsstellung erfolgt via CTIS.

Am 31. Juli 2021 wurde die volle Funktionalität des CTIS durch die EMA mittels Amtsblatt der EU-Kommission bekanntgegeben. Damit wird die EU Nr. 536/2014 voraussichtlich am 31. Januar 2022 erstmalig anwendbar. Zum Zeitpunkt des Vortrages von Dr. Mende befanden sich die Entwicklungsarbeiten an CTIS noch im vollen Gange.

Sobald das CTIS in Betrieb genommen wurde, wird es innerhalb der EU die alleinige Stelle für die Antragseinreichung klinischer Prüfungen darstellen. Das Portal verschlankt die bisherige Vorgehensweise: beispielsweise kann ein Sponsor nun eine klinische Prüfung mit Hilfe eines einzigen Antrages stellen und muss nicht, wie bisher, einen separaten Antrag für jedes Land einreichen.

Im kommenden Dezember wird Dr. Aylin Mende erneut im Rahmen des Online Pharma FORUMS zum Thema Clinical Trials Regulation sprechen – dann hoffentlich wieder live für Sie aus Bonn!
 
Autorin
Sonja Wittemann
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
s.wittemann@forum-institut.de
 

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Online Pharma FORUM vom 17. Juni 2021:

Benefit-Risk-Evaluation & Re-Evaluation im Lifecycle

Am 17. Juni fand das Online Pharma FORUM unter dem Fokus “Benefit-Risk-Evaluation & Re-Evaluation im Lifecycle“ statt. Expertin war Anika Staack, EU-QPPV bei der GW Pharmaceuticals.

Neben Key Essentials zum Risikomanagement adressierte Frau Staack gängige Methoden zur Risikoeinschätzung. Dabei erwies sich im Pharmakovigilanz-Kontext die „Zurich Hazard Analysis“ als eines der besonders geeigneten Tools. Wichtig bei diesem und vielen weiteren Tools ist die prospektive Definition von Risikotoleranzgrenzen, die im Schadensfall nicht mehr modifiziert werden dürfen. Für die Definition dieser Grenzwerte kann die Einbeziehung

des Managements in das Bewertungsteam sehr sinnvoll sein, haben diese Werte doch u. U. einen Einfluss auf das gesamtwirtschaftliche Ergebnis eines Unternehmens. Spannend war auch die FMEA-Analysetechnik, die jedoch eher im Produktions-/Qualitätsbereich zur Anwendung kommt.

Abschließend wurde die Verbesserung der Benefit-Kommunikation beleuchtet, die auch Implikationen auf die Packungsbeilage hat. Hier limitiert jedoch das aktuelle HWG eine entsprechend verbesserte Nutzenkommunikation.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de

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Jubiläum für die harmonisierte Arzneimittelzulassung: 30 Jahre ICH

 Interview von Tore Bergsteiner, MAIN5 GmbH & Co. KGaA mit Dr. Gabriele Disselhoff

Mit einem runden Geburtstag feiert die ICH die Fortschritte in der Harmonisierung der Beurteilungskriterien von Human-Arzneimitteln als Basis der Arzneimittelzulassung in Europa, den USA und Japan. Das “International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)” wurde 1990 unter dem Namen „International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use“ gegründet und entwickelte sich schnell von einer Konferenz zu einem ernsthaften Gremium. Gründerväter waren die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), die Europäische Kommission (inzwischen zusammen mit der Europäischen Arzneimittelagentur EMA), das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Sozialwesen (MHLW) sowie die Arzneimittel-Herstellerverbände Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) und Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA). Die Weltgesundheitsorganisation, die Schweiz und Kanada hatten Beobachterstatus. Seit 2015 hat die ICH sehr viel mehr Mitglieder, offizieller Sitz des Sekretariats ist Genf.
 
Die ICH erarbeitet in einem mehrstufigen Verfahren einheitliche Guidelines für die Belegung der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln, um internationale Zulassungsverfahren zu vereinfachen und zu vereinheitlichen. Um nur ganz wenige zu nennen, gehören zu den Guidelines beispielsweise die über Good Clinical Practice (GCP) für klinische Studien, die zur Standardisierung der medizinischen Terminologie (MedDRA) oder die Empfehlungen zur Informationsübermittlung (ESTRI) im regulatorischen Bereich.
 
Ebenso setzt sich die ICH für ein vereinheitlichtes Format für die Einreichung von Zulassungsunterlagen, das Common Technical Document, ein. Die ICH-Guidelines werden in den beteiligten Ländern bzw Regionen in das bestehende Regelwerk übernommen, in der Europäischen Union z.B. als EMA-Guidelines. Damit sind die Guidelines als Leitlinien anzusehen, von denen die Pharmaunternehmen nur in begründeten Fällen abweichen sollten.
 
Seit der Gründung für viele Jahre dabei war Dr. Gabriele Disselhoff: Seit mehr als 40 Jahren hat sie umfangreiche Erfahrungen in der pharmazeutischen Forschung, dabei 29 Jahre in den oberen Etagen von Pharmakonzernen wie Merck, wo sie als SVP Global Regulatory Affairs  tätig war, und dabei auch Drug Safety und Clinical Quality Assurance verantwortete. Ihr Wissen gilt in der Branche als feste Größe, promoviert hat die Chemikerin an der Technischen Universität Darmstadt. In einem Interview spricht Frau Dr. Disselhoff aus dem Nähkästchen von 30 Jahren Harmonisierung, die nicht immer harmonisch verliefen. Das Gespräch führt Tore Bergsteiner, Geschäftsführer des Pharma-Consultingunternehmens MAIN5 mit Sitz in Frankfurt am Main.

 
Frau Dr. Disselhoff, was war die Motivation, die ICH ins Leben zu rufen?
 
Unsere Motivation war die Harmonisierung der international damals sehr verschiedenen Zulassungsstandards losgelöst von politischen Interessen. Das war nicht immer einfach, denn selbst wenn politische Einflüsse draußen bleiben sollten – sie mogeln sich gerne über die Hintertür doch hinein, zumal wir alle Schwergewichte der internationalen Bühne an einem Tisch hatten. Die Vereinfachung über alle Regionen war das Ziel, und bis heute hat die ICH tatsächlich auch enorme Erfolge verbuchen können.
 
Wie war die damalige Ausgangslage?
 
Es hat sich damals schnell gezeigt, dass alleine schon die Begrifflichkeiten ein Problem sein können. Ein Beispiel: Was entspricht der Zimmertemperatur? Für uns in Deutschland war das klar, aber in anderen Ländern sind 24 °C oder auch 26 °C eine normale Zimmertemperatur. Der Beginn der Harmonisierung lag damit schon in einem Wording- und Anforderungskatalog, der einheitlich ist. Das war auch der Grund, warum sich in den Jahren 1988-1989 immer mehr internationale Behörden gewünscht haben: Wäre es nicht gut, wenn wir immer alle über dasselbe sprechen?
 
Hat sich die generelle Lage der Pharmabranche in diesen 30 Jahren verändert?
 
Ja, und zwar deutlich. Heute steht der Patient wesentlich mehr im Vordergrund, als es damals der Fall war. Generell hat sich auch die Forschung verändert, heute stehen Werkzeuge wie Künstliche Intelligenz auf der Basis von Big Data zur Verfügung, mit denen Studien und Wirkmechanismen ganz anders analysiert und aufgesetzt werden können. Umso wichtiger ist es, gemeinsame Grundlagen zu schaffen, um diese Vorteile auch mit dem Ziel nutzen zu können, Arzneimittel schneller an die Patienten zu bringen.
 
Welche Länder und Institutionen waren vom Start weg einbezogen?
 
Als Regionen waren von Beginn an die EU, Japan und die USA dabei. Aus diesen drei Regionen kamen die regulatorischen Organe, die EU-Kommission, aus Japan die MHLW und die FDA aus den USA. Die drei führenden Industrieverbände EFPIA für die EU, JPMA für Japan und PhRMA für die USA waren ebenfalls dabei. Als Beobachter, ohne Recht zu Abstimmungen, waren die WHO, Health Canada und Swissmedic dabei. Seit 2015 hat sich der Kreis der Mitglieder aber sehr erweitert, heute sind es 17 Mitglieder und mehr als 30 Beobachter.

Welche Ziele waren für die Pharmaunternehmen besonders relevant, um eine harmonisierte Zulassung über Länder hinweg umzusetzen?

Die Harmonisierung hat für Pharmaunternehmen positive Auswirkungen, die dringend gewünscht waren: Zum einen sollten lebenswichtige Medikamente in allen Regionen der Welt den Patienten schneller zur Verfügung stehen, und zum anderen sollten die Kosten für Forschung & Entwicklung reduziert werden. Vor den Bemühungen der ICH mussten die Unternehmen für die verschiedenen Länder, in denen sie das Medikament zulassen wollten, deren unterschiedliche Anforderungen an pharmazeutische Qualität, nicht-klinische und klinische Studien erfüllen, wobei der Kostenfaktor im Bereich Forschung & Entwicklung immens war. 


 

Und der Zeitverlust auf dem Weg eines Medikaments in die wirkliche Therapie war schlicht zu lange und stand den Patienten in manchen Ländern lange Zeit nicht zur Verfügung. Die Notwendigkeit unterschiedlicher Studien stellten einen großen Zeitbedarf dar und so manches Medikament, das in einem Land bereits zugelassen war, war es noch lange nicht in einem anderen Land. 
Als drei Dachthemen für die Harmonisierung standen damals wie heute Safety, Quality und Efficacy – die Wirksamkeit – im Vordergrund, die auch Kriterien für die Zulassung neuer Medikamente sind. Es wurde aber schnell klar, daß es auch übergreifende Themen gab, weshalb als weiterer Themenberich Multidisciplinary dazugenommen wurde.

Drei große und kulturell sehr unterschiedliche Regionen – konnten die Prozesse tatsächlich ohne politischen Einfluss stattfinden?

Hier muss man unterscheiden – zum einen gibt es natürlich politische Prozesse innerhalb der einzelnen Institutionen. Nicht immer ist das, was „von oben“ gewollt ist, auch auf den unteren Ebenen gewünscht – manch einer in den verschiedenen Parteien hatte Sorge, dass eine Harmonisierung die eigene Position gefährden könnte. 
Zum anderen hat natürlich auch die ein oder andere Institution versucht, von Beginn eine besondere Position zu erlangen. Diese einzelnen kleinen Kapriolen haben sich aber schnell zugunsten des gemeinsamen Erfolges gelegt. 
Auch kulturell haben sich die einzelnen Parteien angenähert, was ebenso nicht einfach war. 

Wie kann man 30 Jahre ICH zusammenfassen?

Ich bin erstaunt, wie gut es heute läuft und wie viele Länder heute dabei sind. Es sind weit mehr als die drei Regionen, es hat sich ein stabiler rechtlicher Hintergrund für die ICH-Arbeit ergeben. Was als freiwilliger und nicht verbindlicher Zusammenschluss begann, bietet heute erfolgreiche umfassende Guidelines, die in den einzelnen Ländern zwar mit unterschiedlichem Wording, aber im Inhalt konsistent übernommen und auch beachtet werden. Der ideale Zustand ist noch nicht weltweit erreicht, Europa liegt hier mit an der Spitze. 

Wie funktioniert der Prozess bei der Erarbeitung von Guidelines?

Die Erarbeitung von Guidelines findet in einem Prozess mit fünf Schritten statt. Zunächst werden die einzelnen Grundlagen und Erfordernisse zusammengelegt und verglichen. Auf dieser Basis wird ein Entwurf einer Guideline erstellt, der von allen beteiligten Parteien unterzeichnet werden kann. In den einzelnen Ländern wird dieses Dokument dann veröffentlicht, Kommentare können abgegeben werden und gehen zurück in die Arbeitsgruppe. Daraus wird dann die endgültige Guideline entwickelt und unterschrieben, die Behörden sorgen dann für die Implementierung der Richtlinien in den einzelnen Ländern.

Welche einzelne Guideline werten Sie als besonderen Erfolg der ICH-Arbeit?

Aus meiner Sicht sind es das CTD (M4) und das eCTD (heute M8). Elektronische Einreichung war zu Beginn der ICH noch kein Thema, die Digitalisierung aber machte mit der Zeit vieles möglich, was früher noch nicht möglich war. Anstelle von Guidelines hatte die ICH daher für elektronische Standards Empfehlungen entwickelt, die heute als einheitlicher Kommunikationsstandard auch gesetzt sind. 2001 wurde das electronic Common Technical Document (eCTD) als Schnittstellendefinition für die elektronische Übertragung von Informationen eines Arzneimittelherstellers an zuständige Behörden zum Zwecke der Arzneimittelzulassung vorgestellt. Inhaltlich basiert der Standard auf den Definitionen des Common Technical Document (CTD), die Entwicklung fand in der Arbeitsgruppe M2 der ICH statt. Im Jahre 2010 wurde für diesen Standard eine eigene Gruppe, die M8, gegründet. Diese beiden Guidelines, das CTD und das eCTD sind für mich ein besonderer Erfolg, da zu Beginn der ICH niemand über Zulassungsdossiers als Gesamtheit und auch nicht über elektronische Einreichungen sprechen wollte. Heute ist das ‚state of the art‘.

Welche Herausforderungen sehen Sie in den kommenden 5 Jahren für die ICH-Arbeit?

Eine Herausforderung ist sicher die Disversität zwischen den Ländern, die gewiss durch die Corona-Pandemie nicht geringer geworden ist. Auf der anderen Seite ist zu bewundern, wie zum Beispiel Länder wie Brasilien heute den Richtlinien folgen und eine wirklich gute Arbeit leisten, was die Vereinfachung der Zulassungsprozesse angeht. Darin liegen auch Chancen für deutsche Unternehmen, da die Nachfrage nach Medikamenten in Brasilien groß ist. Die wachsende und alternde Bevölkerung sowie die Zunahme chronischer und altersbedingter Krankheiten bedingen dort große Wachstumsraten. Damit ist Brasilien nach den USA, China, Japan, Deutschland und Frankreich der sechsgrößte Pharmamarkt.
Die digitale Transformation ist derweil eine kontinuierliche Aufgabe mit massivem Einfluss auf die Harmonisierung in den Pharmazulassungen. Digitale Technologien und digitale Services verändern die Interaktion von Patienten, Ärzten und der Pharmaindustrie weiter, und die kommenden fünf Jahre werden einige Entwicklungen bieten. Damit muss auch die Zugänglichkeit des Gesundheitswesens für Innovationen bzw. deren Geschwindigkeit in der Umsetzung geklärt werden. Insofern werden die Herausforderungen nicht weniger, zumal die ICH-Richtlinien auch noch nicht wirklich weltweit anerkannt sind. Die wachsende Reichweite zeigt aber, wie wichtig und gut die Arbeit an der Harmonisierung ist!


Frau Dr. Disselhoff, wir danken Ihnen für dieses Gespräch!

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Online Pharma FORUM 'Arzneimittelsicherheit in klinischen Prüfungen'

Am 19. August 2020 fand das Online Pharma FORUM zum Thema „Arzneimittelsicherheit in klinischen Prüfungen“ mit Frau Angela Hartmann als Expertin statt.
Frau Hartmann konzentrierte sich in ihrem Vortrag auf klinische Studien nach der Zulassung und ging dabei auf Anwendungsbeobachtungen (AWBs), Post authorisation safety studies (PASS) und Post authorisation efficacy studies (PAES) ein. Zunächst wurden aber die Begrifflichkeiten Klinische Studie, Klinische Prüfung und nicht-interventionelle Studie differenziert und darauf hingewiesen, dass die Verwendung von einheitlichen Begrifflichkeiten sehr wichtig ist.

Die Voraussetzungen für nicht-interventionelle Studien sind nicht immer ganz leicht zu erfüllen, vor allem die „Behandlung gemäß ärztlicher Praxis“. Die Behörden sind hier sehr unterschiedlich in der Bewertung, was noch ärztliche Praxis ist. Dies ist besonders bei weltweiten Studien herausfordernd. In diesem Zusammenhang wurde auch die „Gemeinsame Empfehlung des BfArM und PEI zu Anwendungsbeobachtungen“ als Literatur empfohlen.

Im zweiten Teil wurde auf die unterschiedlichen Meldepflichten von Nebenwirkungsmeldungen in Studien vor und nach der Zulassung eingegangen. Hier kam der Hinweis, dass landesspezifische Gesetze und Richtlinien fortlaufend geprüft werden müssen bei internationalen Studien, da diese sich regelmäßig ändern können. Anschließend wurde auf die Unterschiede zwischen retrospektiver und prospektiver Untersuchung und primärer vs. sekundärer Datenerfassung eingegangen.

Der letzte Teil des Online-Seminars beschäftigte sich mit Investigator Sponsored Trials (IST, IIT, ISS). Hier ist vor allem wichtig, dass der Zulassungsinhaber nicht als Sponsor auftritt. Die Grenze zwischen Mitwirkung, Beratung und Sponsorship ist oft fließend.

Autor
Jessica Hüske
j.hueske@forum-institut.de

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Online Pharma FORUM zum Thema „Datenschutz & PV“

Am 25. Juni 2020 fand das Online Pharma FORUM zum Thema Datenschutz und Pharmakovigilanz statt. Obwohl die DSGVO schon seit einiger Zeit in Kraft ist, gab es zu diesem Thema sehr viele Fragen und offene Diskussionspunkte.
Der Experte, Dr. Marc A. Zittartz, gab zunächst einen Überblick darüber, welche Informationen in die Vigilanzdatenbank aufgenommen werden dürfen. Hier muss vor allem bei den Daten des Reporters und des Patienten unterschieden werden.
Grundsätzlich gilt für die Pharmakovigilanz, dass Datenschutz nicht über Patientensicherheit stehen darf. Die DSGVO erlaubt deshalb die Verarbeitung von Gesundheitsdaten, da es sich um ein öffentliches Interesse im Bereich der öffentlichen Gesundheit handelt.
Anschließend wurden die verschiedenen Quellen von Patientenmeldungen (z. B. klinische Studien, Literatur, etc.) adressiert und welche Besonderheiten zu beachten sind. Herr Dr. Zittartz verwies dabei besonders auf eigene Webseiten als Meldequelle. Hier ist die Datenschutzerklärung sehr wichtig und sollte auf spezifische Inhalte nochmal kontrolliert werden.

Wichtig für die Weitergabe von Patientendaten ist eine möglichst vollständige Anonymisierung der Daten (bedeutet, dass die personenbezogenen Daten nicht mehr einer Person

zugeordnet werden können). Die Weitergabe von Geburtsdaten z. B. ist nur sinnvoll, wenn es einen validen Grund dafür gibt. Auch für die Datenweitergabe innerhalb von EudraVigilance wurden aus Datenschutzgründen verschieden Optionen von sogenannten „Masked Null Flavours“ eingeführt. Diese sagen dem Empfänger, dass die Information zwar existiert, aber nicht übermittelt wird.
Abschließend adressierte Herr Dr. Zittartz die Zusammenarbeit mit externen Dienstleistern in der Pharmakovigilanz und wie dabei der Datenschutz gewährleistet werden kann.
 
Nachtrag zur Sendung:
Frage: Muss eine Entbindung von der ärztlichen Schweigepflicht für ein Follow-Up eines Patienten vom Patienten handschriftlich unterschrieben sein oder reicht eine E-Mail oder andere elektronische Bestätigung?
Antwort: Nach Arztrecht ist die Entbindung nicht formgebunden, aber in diesem Fall benötigt man keine Schweigepflicht-Entbindung, da der Arzt gesetzlich zur Meldung und Follow-Up verpflichtet ist (muss aber gleichzeitig die Identität des Patienten schützen).
 
Autor
Jessica Hüske
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
j.hueske@forum-institut.de