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Dr. Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare

+49 6221 500-655
b.wessels@forum-institut.de

April 2024

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Das Lieferkettensorgfaltspflichtengesetz – nur was für „die Großen“?

Drei Gründe, warum sich auch Mittelständler mit dem LkSG beschäftigen sollten.
Von Dr. Andreas Müller*)
 
Kaum ein nationales Gesetz hat bereits vor Inkrafttreten soviel Diskussionen ausgelöst wie das Lieferkettensorgfaltspflichtengesetz (LkSG). Auch die juristischen Ansichten gehen weit auseinander, wie einige 1.000 Seiten an Kommentaren eindrucksvoll belegen. Hierbei werden von verschiedenen Gruppen sich teilweise ausschließende Positionen vertreten, was sowohl bei den LkSG-betroffenen Unternehmen als auch bei Zulieferern der aktivierten Lieferketten erhebliche Verunsicherung erzeugt. Formal gilt das Gesetz – vereinfacht formuliert - seit dem 01.01.2024 für Unternehmen mit mindestens 1.000 Mitarbeitern in Deutschland. Diese sind der Aufsicht und Kontrolle durch das Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle (BAFA) direkt unterworfen. Das BAFA hat in einer sehr konzentrierten Informationskampagne und mit mehreren Handreichungen detailliert und verständlich nicht nur erläutert, was an Aufbau- und Ablauforganisation in den betroffenen Unternehmen erwartet wird. Das BAFA ist auch sehr deutlich im Hinblick auf Umfang und Angemessenheit notwendiger Implementierungen und welche Pflichten an Zulieferer weitergereicht werden können. Beim Studium der Handreichungen wird schnell klar, dass eine passive Haltung nicht LkSG-betroffener Zulieferer schnell zu Wettbewerbsnachteilen und später notwendigem Aktionismus führen kann. Ungeachtet der Diskussion um strittige Details im Gesetz sind der Grundgedanke und die notwendigen Umsetzungsschritte intuitiv klar. Die Richtung, die mit der Verabschiedung des LkSG eingeschlagen wurde, ist nicht umkehrbar, und eine Außerkraftsetzung des LkSG dürfte illusorisch sein.  Im vorliegenden Artikel werden daher drei Gründe diskutiert, warum sich auch mittelständische Unternehmen mit den Inhalten des Gesetzes und einer pragmatischen Umsetzung beschäftigen sollten, obwohl keine direkte Betroffenheit vorliegt.   
 
Kontext des Gesetzes – betroffene Unternehmen und unmittelbare Zulieferer
Der erste Paragraph des LkSG regelt den Anwendungsbereich des Gesetzes mit den bekannten Schwellen für die Mitarbeiterzahl: 3.000 Mitarbeiter ab Januar 2023 und 1.000 Mitarbeiter ab Januar 2024.  Regelungen für Leih- und Zeitarbeitskräfte sowie die Berechnungsregeln für Konzernstrukturen mit verbundenen Unternehmen in Deutschland sind komplex. Es kann aber festgestellt werden, dass mit der üblichen Definition von „KMU“ (z.B. Mitarbeiterzahl kleiner als 250, Jahresumsatz kleiner als 50 Millionen Euro) der weitaus überwiegende Teil der Unternehmen in Deutschland derzeit nicht unmittelbar vom LkSG betroffen ist. Der diskutierte EU-Richtlinienentwurf zum selben Thema sieht erheblich niedrigere Grenzen der Mitarbeiterzahl als das LkSG vor. Bei Inkrafttreten werden eine Anpassung und Erweiterung des LkSG in vielen Punkten notwendig werden.
 
Gleichwohl behandelt das LkSG bereits jetzt Lieferketten, und damit sind KMU indirekt betroffen, falls sie nicht ausschließlich „kleine“ Unternehmen im Sinne des LkSG im Kundenstamm haben. Eine Abbildung wird über eine anlassbezogene oder vertraglich auferlegte Pflicht seitens der unmittelbar betroffenen Großkunden erfolgen. Damit ergeben sich in der Regel vertragliche Verpflichtungen und ggf. auch erweiterte Haftungsregelungen für KMU aus den bilateralen Verhältnissen mit Großkunden. Eine bußgeldrechtliche Verantwortlichkeit insbesondere dem BAFA gegenüber ergibt sich heute für KMU nicht. Im Grunde unterscheiden sich damit also betroffene Unternehmen von den unmittelbaren Zulieferern nur durch ihre Berichtspflicht dem BAFA gegenüber und der Art der Sanktionierung, die bei betroffenen Unternehmen vom BFA auferlegt werden kann. Diese ist beim betroffenen Unternehmen gesetzlich abgestützt, im Kunden-Zulieferverhältnis werden Sanktionsmöglichkeiten üblicherweise durch bilaterale individuelle Vereinbarungen im Innenverhältnis abgebildet (aus Sicht des BAFA).  
 
Aus diesem Kontext heraus lassen sich daher (mindestens) drei Gründe ableiten, warum sich auch KMU inhaltlich, organisatorisch und durch geeignete Abläufe mit dem LkSG auseinandersetzen sollten, auch wenn die unmittelbare Betroffenheit (noch) nicht gegeben ist.
 
Erster Grund: Kaskadierung angemessener Handlungen durch LkSG-betroffene Unternehmen
Im Kundenkreis von KMU befinden sich wahrscheinlich Unternehmen, die vom LkSG direkt betroffen sind und damit der direkten Berichtspflicht an das BAFA unterliegen. Ohne aktive Mithilfe der KMU kann das LkSG-betroffene Unternehmen wesentliche Bewertungen zu Risiken in der nahen Lieferkette nicht hypothesenfrei erstellen, was sich für die Position des Zulieferers ungünstig auswirken kann, wenn die Zusammenarbeit ausbleibt. Betroffene Unternehmen fordern KMU (die unmittelbaren Zulieferer) zur Mitarbeit auf und kaskadieren Anforderungen aus dem Gesetz weiter. Dies ist in einem gewissen Umfang auch vom BAFA empfohlen bzw. gebilligt. Einhergehend mit der Installation von Beschwerdekanälen entlang von Lieferketten ist darüber hinaus zu erwarten, dass es zukünftig häufiger zu anlassbezogenen Überprüfungen, Aktionen und auch zu notwendigen Abhilfemaßnahmen bei mittelbaren Lieferanten auf der Grundlage substantiierter Kenntnis von Pflichtverletzungen im Sinne des LkSG kommen wird. Hierzu gehören insbesondere:
  • Risiken bei Vorlieferanten identifizieren, im Sinne des LkSG gewichten und priorisieren
  • bei Kenntnis von Pflichtverletzungen im Sinne des LkSG Pläne zur Beseitigung von Pflichtverletzungen erstellen und deren Umsetzung bis zum Abschluss kontrollieren und die Wirksamkeit implementierter Maßnahmen in angemessenem Umfang sicherstellen
  • (mindestens) anlassbezogenen Zugang zur Lieferkette erhalten und diese dem LkSG-betroffenen Unternehmen auch gewähren
  • LkSG bezogene Risiken bei der Auswahl von Lieferanten und Ursprungsländern berücksichtigen
  • von Seiten LkSG-betroffener Unternehmen auferlegte vertragliche Verpflichtungen inhaltlich an Vorlieferanten weiterreichen
  • Vorort-Kontrollen und LkSG-bezogene Audits bei unmittelbaren und – anlassbezogen – auch bei mittelbaren Lieferanten durchführen und Fremdaudits ggf. unterstützen
Gut vorbereitete KMU werden diese unvermeidlichen anlassbezogenen Überprüfungen und Aktionen aufwandsarm und mit gut dokumentierten standardisierten Abläufen wirkungsvoll unterstützen und sich so unter Umständen auch Wettbewerbsvorteile verschaffen können. Spätestens wenn in der Lieferkette von KMU eine schwerwiegende Pflichtverletzung bekannt und eine anlassbezogene Überprüfung der Managementsysteme und Vorlieferanten im Sinne des LkSG vorgenommen werden muss, werden Verfahren offenlegt werden müssen. Größere Lücken sind dann unter Umständen im Innenverhältnis mit Großkunden belastend und je nach Grad der Abhängigkeit sogar existenzbedrohend.
 
Zweiter Grund: Mitgestaltung
KMU sind dem LkSG nicht direkt unterworfen und haben keinerlei Berichtspflicht dem BAFA gegenüber. Eine Zusammenarbeit mit LkSG-betroffenen Kunden, die Anforderungen des Gesetzes weiterreichen, ist zumindest aus gesetzlicher Sicht weitestgehend freiwillig. Damit können KMU streng genommen eine Unterstützung der LkSG betroffenen Kunden auf ein Minimum reduzieren insbesondere dann, wenn das KMU eine starke Marktposition in der Lieferantenwelt besitzt. Dieser minimalistische Umgang ist jedoch mittel- und langfristig kontraproduktiv. Das LkSG-betroffene Unternehmen muss dem BAFA die Konformität mit den Anforderungen nachweisen ohne wesentlichen Spielraum. Der notwendige Bericht ist standardisiert, die Berichtsfragen sind frei verfügbar und können von jedem eingesehen werden. Die regelmäßige Risikoanalyse der unmittelbaren Zulieferer ist hierbei das zentrale Element der Durchsetzung des Gesetzes.
Gern und auch hitzig geführte Diskussionen um Themen wie
  • Zulieferer aus Deutschland sind „grundsätzlich“ sicher (falsch)
  • Zulieferer für Büromaterial u. ä. brauchen nicht berücksichtigt zu werden (sehr schwierig)
  • C-Lieferanten brauchen nicht betrachtet zu werden (falsch)
  • Seit dem 01.01.2024 ist der Zulieferer selbst LkSG-betroffen und muss nicht mehr berücksichtigt werden (sehr schwierig)
  • Das BAFA „schießt über das Ziel hinaus“ (Aber das BAFA setzt JETZT um und wird Bescheide erstellen, gegen die zwar ein Einspruch zulässig sein wird, der aber keine aufschiebende Wirkung hat).  

lenken von eigentlichen Kernfragen ab. Ohne inhaltliche Zuarbeit der KMU in der Lieferantenbasis muss das LkSG-betroffene Unternehmen die Risikoanalyse auf Annahmen zu den Risiken in den Lieferketten und auf Medienberichte und publizierte Risikoindizes abstellen. Unter Umständen werden aus Gründen des Selbstschutzes maximale Annahmen zu Risiken zu Waren, Lieferketten, Herkunftsländern usw. getroffen, um bei einer Revision des BAFA keine Angriffsfläche zu bieten und einen möglichen Vorwurf „bewussten Wegsehens“ unmittelbar entkräften zu können.  Dies kann sich innerhalb kurzer Zeit nachteilig für zuliefernde KMU auswirken, da ausbleibende Mitarbeit und Passivität die Suche nach mehr kooperativen Alternativlieferanten auslösen und vorantreiben werden. Eine kurze Phase der Ressourcenschonung im KMU wird erkauft mit einem möglichen mittel- und langfristigen Wettbewerbsnachteil.
 
Dritter Grund: die herannahende EU Richtlinie
Die im Entwurf schon länger vorliegende EU-Richtlinie über die Sorgfaltspflichten von Unternehmen übernimmt viele Ansätze des LkSG, erfindet aber auch neue, teilweise deutlich verschärfende Elemente (z.B. extraterritoriale Anwendung, Ausweitung der Gültigkeit „downstream“ d. h. Einbeziehung von Kunden). Insbesondere werden die Schwellen für betroffene Unternehmen erheblich abgesenkt. Es ist zu erwarten, dass in der nationalen Industrie ein Großteil der KMU direkt betroffen sein wird bei in weiten Teilen LkSG-deckungsgleichen Taktiken der Herstellung der Konformität. Mit einer Übergangsfrist ist zu rechnen, aber ein frühzeitiger Beginn der Maßnahmenimplementierung sichert die Wettbewerbsfähigkeit, erzeugt einen Erfahrungsvorsprung und erlaubt proaktive Zusammenarbeit mit Großkunden, was ein entscheidendes Differenzierungsmerkmal zu Marktbegleitern im In- und Ausland sein kann. Eine Umsetzung ohne Zeitdruck erlaubt darüber hinaus ein viel sehr geordnetes und überlegtes Vorgehen ohne verschleißenden Aktionismus nach Inkrafttreten.
 
Aufwandsoptimierte Umsetzung
Das Vorgehen bei der Umsetzung der zentralen Risikoanalyse ähnelt den Risikobetrachtungen aus Prozessstandards und bekannten Managementsystemen. Natürlich sind die Attribute zur Risikoumschreibung von Waren, Herkunftsländern und Lieferanten verschieden. Viele KMU sind auch aus anderen Gesetzen heraus Berichtspflichten unterworfen, die teilweise zur Herstellung einer (informellen) Konformität mit dem LkSG genutzt werden können. Hierzu gehören z. B. obligatorische Berichte zur Corporate Social Responsibility für mindestens mittelgroße Kapitalgesellschaften in Deutschland. Für eine sehr effiziente und pragmatische Implementierung verweist der Autor auf einschlägige Veranstaltungen, die sich auch an KMU richten. Eine optimale Unterstützung LkSG-betroffener Unternehmen seitens proaktiv agierender unmittelbarer Zulieferer wird sicher das Kunden-Lieferanten-Verhältnis verbessern und langfristig weiter festigen können.   
 
*) Andreas Müller ist Physiker und Ingenieur und dafür bekannt, in seinen Seminaren „vom Praktiker für Praktiker“ komplexe Themen zu veranschaulichen und anwendbare Umsetzungshilfen zu geben. Zum LkSG kam er, weil er sich zum einen in seiner Haupttätigkeit kontinuierlich mit Risiken in stark verzweigten Lieferketten beschäftigt. Zum anderen hat er aus früheren Tätigkeiten im internationalen High-Tech-Industriesegment intensive Praxiserfahrungen mit dem Bundesamt für Wirtschaft und Ausfuhrkontrolle (BAFA), welches die durchsetzende Bundesbehörde (auch) für das LkSG ist. Andreas Müller ist Autor mehrerer Fachartikel zum LkSG und Co-Autor zweier Bücher zum Thema. Für das Forum-Institut referiert er zum LkSG und seiner pragmatischen Umsetzung am 13. März 2024.

Nähere Informationen erhalten Sie in der Online-Veranstaltung 'Lieferkettensorgfaltspflichtengesetz (LkSG)'.
 
 
   
 
 

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Outsourcing im Pharmabetrieb

Von Prof. Dr. iur. Martin W. Wesch, der Artikel ist erschienen in Arzneimittel & Recht (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart) 

„Outsourcing“ oder Tätigkeiten im Auftrag sind in Pharmabetrieb häufig aus Gründen der Wirtschaftlichkeit geboten. Der Wirtschaftlichkeit darf aber die Sicherheit bei der Arzneimittelherstellung nicht geopfert werden. Davor stehen die arzneimittelrechtlichen Vorschriften, um bei arbeitsteiliger Wirtschaft Sicherheitslücken durch die Beauftragung unqualifizierter Vertragspartner und unklare Zuordnungen von Vertragspflichten zu vermeiden ...


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Summary: PharmaFORUM Webcast Biologics 'Filing for a BLA vs MAA application with focus on the CMC requirements”

 
On June 15th, 2023, Dr Christina Juli, Head of CMC Management CMB, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Biberach an der Riss, Germany contributed to the live webcast series with her lecture on 'Filing for a BLA vs MAA application with focus on the CMC requirements'.
She covered the following aspects:
  • Regulatory landscape: Authorities and regulations
  • Specific CMC requirements: Documentation to be included in the global dossier (comparison BLA vs. MAA)
  • Practical experiences from industry perspective
 
First, Dr Juli summarised the role, duties and responsibilities of the FDA: CBER and CDER.
She illustrated the „authority interaction“: the different types of meetings, special protocol assessment, the scientific advice procedure.
Moreover, she presented all relevant details concerning the regulatory landscape: Classification of Products as Drugs and Devices & Additional Product Classification Issues; Food, Drug & Cosmetic Act; PDFUA; guidance documents to help prepare NDA, Biologics License Application (BLA), etc.
 
Post approval change categories, the structure of module 3 and the documents to be included in the global dossier were shown by her.
Dr Juli highlighted the current developments regarding the ICH harmonisation process:
ICH M4Q (R2) – ICH concept paper 2021.
ICH M4Q (R1) is due for revision to a) improve registration and lifecycle management efficiency; b) accelerate patient and consumer access to pharmaceuticals; and c) improve digital technologies.
Step 3 Sign-off and Step 4 Adoption of Final Guideline are expected to be completed in May 2025.
 
Concluding Dr. Juli presented the current thinking of the EWG (Module 2 as the basis for regulatory assessment, supported by module 3 in a holistic and complementary manner with minimum duplication), some details on the FDA KASA System, some facts on the „Project ORBIS (Concurrent Submission for Oncology Products) and two case studies.
 
Author:
Dr Birgit Wessels
Conference Manager Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de


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Summary: PharmaFORUM Webcast series „CMC requirements in Asia, Japan and Eastern Europe“, webcast session on March 7th 2023 – Fokus on Japan and South Korea

 
On March 7th 2023 Dr Christina Juli contributed to the live webcast series with her lecture on „CMC requirements in Japan and South Korea“. Further webcasts of the series focus on China, India and Russia/EAEU. The series covers the requirements for the product classes small and large molecules.
 
First, Dr Juli summarised the regulatory landscape in Japan and South Korea. She pointed out the most important authorities and the relevant pharmaceutical laws and regulations in each country.
She furthermore compared the clinical trial process, the new drug application process and the handling of post approval changes in Japan and South Korea (key facts: specific pharmacopoeia in both countries, extensive work on GMP dossier to be considered for approval in South Korea, PACMP approach (analogous to EU and US approach) available in Japan, not available in South Korea).
 
During the second part of her presentation, Dr Juli highlighted the country-specific requirements and differences with regards to ICH requirements.
 
For Japan she considered
  • CMC related sections of J-CTD (key facts: Module 3 is the most important document/the basis, Module 2 is the basis for the approval decision)
  • J-AAF (key facts: legally binding document, basis for all post-approval changes, during the lifecycle only this form needs to be updated, streamlining of the descriptions in the specifications and test methods sections)
  • Foreign Manufacturer Accreditation
  • GMP Inspection (key facts: in advanced countries only paper-based inspections, delays in requesting inspection can lead to delays in approval)
  • J-DMF Registration (key facts: voluntary process for items as drug substance and new excipients, needs to be in place for the sale of corresponding items)
 
For South Korea she considered
  • ICH implementation (key facts: ICH member since 2016, harmonisation process still ongoing – still country-specific requirements)
  • Specific requirements for CTD sections (key facts: CMC/quality part - „long“ list of market-specific requirements (different from EU requirements), use of analytical methods according to pharmacopoeia)
  • GMP Evaluation and Inspections (key facts: pre submission of GMP dossier (a lot of documentation – long table of content) in parallel to MAA dossier, GMP certification is for the manufacture of one product at one site, import licenses are linked to a product SKU and not to a family of product)
  • Biological testing during NDA (comparable to requirements in China)
 
Last but not least, Dr Juli presented a series of case studies to raise awareness of the challenges of complying with and maintaining regulations and consistency during the marketing authorisation process and lifecycle management.
 
An excerpt from the take home message:
„The alignment of local requirements to global standards and regulations are an effective and demonstrated way to promote simplification, harmonization, acceleration to approval and a quicker patient access. Thus, driving global harmonization on regulatory requirements is still very important.“
 
If you would like to see an excerpt of the slide deck, then take a look at our whitepaper MA and lifecycle Management in Japan. 

Author
Dr Birgit Wessels
Conference Manager Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de
 

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Arzneimittelvermittlung, Handelsvertreter und Handelsmakler – Wer bedarf der behördlichen Erlaubnis/Registrierung und unterliegt der Überwachung?

Der Artikel erschien erstmals in Pharm. Ind. 84, Nr. 4, 516–518 (2022) © ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)


Wer Arzneimittel herstellt oder vertreibt, bedarf dafür einer Erlaubnis. Gilt das auch für das Handeltreiben mit Arzneimitteln? Worin unterscheidet sich der Großhändler vom Arzneimittelvermittler? Was zeichnet den Arzneimittelvermittler aus? Gehört dazu der Handelsvertreter oder ein Handelsmakler? Bedarf der Arzneimittelvermittler einer Erlaubnis oder reicht eine Registrierung aus ...


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Updates for Nitrosamines (EU)

von Dr. Hiltrud Horn, HORN Pharmaceutical Consulting
Are you aware of the latest deadlines on Nitrosamines and your new possibilities?
As you might know all Marketing Authorisation Holders (MAHs) were requested in 2019 to review the potential risks of their products with respect to Nitrosamines. First, only drug products containing drug substances produced by chemical synthesis were included in this exercise, later also biologics.


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Rechtsgrundlagen für die Vertragsbeziehungen zu einer externen Sachkundigen Person

Der Artikel erschien erstmals in Pharm. Ind. 84, Nr. 2, 240–244 (2022) © ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

Die Vertragsbeziehungen zu einer externen sachkundigen Person nach §14 AMG (Sachkundige Person oder Qualified Person, QP) bedürfen eines schriftlichen Vertrages. Es handelt sich dabei um Tätigkeiten im Auftrag gem. §9 Abs.1 AMWHV. Welcher zivilrechtlicher Vertragstyp dafür in Frage kommt, ist arzneimittelrechtlich nicht ausdrücklich geregelt. In Betracht kommen besonders Dienst- oder Werksverträge. Wer von den beiden Vertragstypen den arzneimittelrechtlichen Erfordernissen am besten entspricht, soll im nachfolgenden Beitrag beleuchtet werden ...
 
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Nitrosamine in Arzneimitteln:
relevant in Entwicklung, Zulassung, Qualitätskontrolle und Überwachung - Bericht der Online-Weiterbildung „Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“

von Dr. Sabine Paris, GMP-Verlag Peither AG

„Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“ titelte eine Online-Weiterbildung vom FORUM Institut am 12. November 2021. Fünf ausgewiesene Fachleute aus Behörde, Industrie und Beratung beleuchteten alle Aspekte zu Nitrosaminen, die im Lebenszyklus eines Arzneimittels eine Rolle spielen: Regulatorische Anforderungen, Entwicklung, Verantwortung des Herstellers und der Lieferanten sowie Analytik und GMP-Überwachung.

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GDP und Tierarzneimittel: Die neu verabschiedeten EU-Durchführungsverordnungen“

Der Artikel erschien erstmals in Pharm. Ind. 84, Nr. 2, 210–215 (2022) © ECV • Editio Cantor Verlag, Aulendorf (Germany)

Die neuen EU-Durchführungsverordnungen im Tierarzneimittelbereich schließen eine Lücke. Diese
beiden EU-Verordnungen orientieren sich an den korrespondierenden Leitlinien im Humanarzneimittelbereich. Neu ist, dass die beiden Verordnungen nun auch in Artikel gegliedert
und umfangreiche Begriffsbestimmungen enthalten. Auf all diejenigen, die ausschließlich Tierarzneimittel vertreiben, kommen weitgreifende Neuerungen zu. Es kann allerdings auf einen breiten Erfahrungsschatz und Best-Practice-Beispiele aus dem Humanarzneimittelbereich
zurückgegriffen werden.

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Remote GMP inspections by Russian authorities

 Der Artikel erschien erstmals in Pharm. Ind. Ausgabe 83, Nr. 7, Seite 943-949 (2021).

„GMP inspections of production facilities of foreign manufacturers by Russian authorities were introduced in 2016 by Federal Law N 61-FZ dated 12.04.2010 (as amended) [1]. A valid GMP certificate is a prerequesite for new registrations of medicinal products as well as for the maintenance of existing registrations (renewals, variations) in Russian Federation. Without GMP certification of the manufacturing site, the regular import of medicinal products into the Russian Federation is not permitted. […].
 

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Risikobasiertes Denken als Organisationsprozess

Der Artikel erschien erstmals in Pharm. Ind., Ausgabe Nr. 7, Seite 976-983, Jahrgang 2021, Autor: Dr. Klaus Finneiser, Owner, 3P Quality Consulting, Oberwil (Schweiz)

„[…]. Risikomanagement ist daher auch iterativ und kann nur als Managementprozess sein volles Potenzial entfalten. Ausheutiger Sicht sollte man die Erwartungen an künstliche Intelligenz zur Risikominimierung vor allem realistisch einschätzen. Man sollte also nicht zu viel erwarten, sie jedoch mutig dort einsetzen, wo sie wertvolle Ressourcen für Anspruchsvolles und Innovation freisetzen kann. Denn nur so kann der natürlichen Intelligenz Raum verschafft werden, damit Organisationen agiler und damit auch innovativer werden können – im Sinne von: „Intelligence is what you do, if there is no clue!“.

 


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Transport und Distribution thermolabiler Arzneimittel

Der Artikel erschien erstmals in Pharm. Ind. 83, Nr. 2, 201-208 Jahrgang 2021, Autorin: Dr. Nicola Spiggelkötter, Knowledge & Support, Am Stadtpark 44, 38667 Bad Harzburg (Germany)
E-Mail: dr.spiggelkoetter@knowledgesupport.info

Der Transport und die Distribution von thermolabilen Arzneimitteln fordern eine präzise Vorbereitung und engmaschige Überwachung. Diese Verantwortung kommt in erster Linie dem pharmazeutischen Versender zu, selbst wenn die Durchführung von Transporten weitgehend outgesourct sind. In diesem Beitrag werden Verantwortlichkeiten skizziert und ein Monitoringkonzept vorgestellt. Dieses Konzept umfasst verschiedene Qualifizierungsstufen und -phasen.

 

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Serialisierung in Europe - Der Weg vom schwierigen Start zum konformen Betrieb

Der Artikel erschien erstmals in Pharm. Ind., Ausgabe Nr. 9, Seite 1118-1122, Jahrgang 2020,

Autor: Klaus Egner, Global Healthcare Operations/Global Engineering & Technology, Merck Healthcare KGaA, Darmstadt


Der Stichtag für den Start der Serialisierungspflicht für verschreibungspflichtige Arzneimittel in Europa liegt mittlerweile über ein Jahr zurück. Dennoch befinden wir uns bedingt durch ein hohes Aufkommen von Fehlalarmen immer noch weitgehend in einer Stabilisierungsperiode. Sowohl auf Herstellerseite als auch auf Seite der End User (Apotheken, Krankenhäuser, Großhändler) bestehen Schwachstellen, die behoben bzw. optimiert werden müssen. Ansatzpunkte sind technische Systeme wie auch organisatorische Prozesse.

Um in einen konformen Betrieb zu gelangen, ist eine gemeinsame Anstrengung und eine Akzeptanz des Systems bei allen Beteiligten erforderlich. Die Lernkurve verläuft in den einzelnen Ländern unterschiedlich schnell und mit verschiedenen Herangehensweisen. Grundlegende Erfahrungen sind jedoch übertragbar und bieten Lösungsansätze. Dabei spielen Schulungen eine besondere Rolle.

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Januar 2021

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Kann die CLOUD eine GxP-konforme Lösung für die Pharmaindustrie sein?

Der Artikel erschien erstmals in “PM QM – Fachzeitschrift für pharmazeutische Medizin und Qualitätsmanagement” der DGPharMed und GQMA, 22. Jahrgang – Ausgabe 3-2020 (November), Seite 158-163.

Gerade für das stark reglementierte Pharmaumfeld stellen sich viele Fragen, wenn es um den Einbezug einer Cloud-basierten Lösung geht, insbesondere: Wie geeignet und konform ist ein Cloud-basierter Ansatz bzw. kann dieser sein?

Dieser Artikel mit seinen Experteninterviews liefert Einblicke in die Sicht- und Denkweise der unterschiedlichen involvierten Parteien (Cloud-Provider, Pharmaunternehmen, Anwendungsprovider, Behörde).

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Dezember 2020

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Unterschiedliche Aspekte des Outsourcings in der Pharmaindustrie

  Organisatorische Aspekte, regulatorische Anforderungen und Herausforderungen

 

Autor: Dipl.-Ing. (FH) Klaus Hajszan
Der Artikel erschien erstmals in Pharm. Ind Ausgabe 82, Nr. 9, Seite 1124-1131 (2020).


Innovationen in der Pharmaindustrie verschaffen einerseits den Unternehmen gute Umsätze und hohe Gewinne und andererseits neue Erfolg versprechende Behandlungsoptionen für Patienten. Diese neuen innovativen Behandlungs- und Therapieformen, wie z. B. monoklonale Antikörper, Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP) und personalisierte Medizin, erfordern jedoch neue Produktionsformen und zusätzliche analytische Prüfmaßnahmen. Viele pharmazeutische und biopharmazeutische Unternehmen können die Produktion und/oder Analytik jedoch nicht ohne größere finanzielle Investitionen in der eigenen Firma durchführen, da sie nicht über geeignete Ressourcen, Kenntnisse, Erfahrungen, Geräte oder Personal verfügen. Für kleinere pharmazeutische Firmen ist Outsourcing oft die einzige Möglichkeit, Zugang zu bestimmten Technologien, Einrichtungen oder Fachwissen zu bekommen. ...


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Oktober 2020

 
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News on Nitrosamines (EU/US)


Are you aware of the latest news on Nitrosamines in Europe (new deadlines and broader scope covering now also biologics)? Do you know that FDA has now also published a specific Guidance on Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs with recommendations for API-manufacturers and drug product manufacturers? All these activities were initially triggered by previous findings of nitrosamine impurities in valsartan, other sartans and further drug substances, such as e.g. ranitidine and metformin.
 
  1. Situation in EU
A review of all marketed products is needed with respect to their risk of nitrosamines. This is requested from the Marketing Authorisation Holder (MAH) and concerns drug products containing drug substances produced by chemical synthesis (called chemical medicines) and biologics.
In 2019 this had initially only been requested for chemical medicines, but the scope was now extended to cover also biologics. The process consists of 3 steps:
  • Step 1: Risk evaluation
    • Deadlines:
      • chemical medicines: 31. March 2021 (consider extension of deadline)
      • biological medicines: 1 July 2021
  • Step 2: Confirmatory testing (if a risk is identified in step 1)
  • Step 3: Submission of the variation/Update of the MAA (e.g. changes in the manufacturing process)
    • Deadlines:
      • chemical medicines: 26. Sept. 2022
      • biological medicines: 1 July 2023
In order to standardize the process, templates are available for reporting the outcome of steps 1 and step 2. If you have identified a risk and move into confirmatory testing, you need to have sufficiently sensitive methods which are validated. An update of your risk assessment is needed, if you identify new risks.
 
API-manufacturers (ASMF or CEP-holders) need to support the MAHs with their risk assessment. CEP-holders need to submit their risk assessment with any new CEP-application or whenever there are changes (e.g. change of supplier of starting materials and intermediate or change of the manufacturing process).
 
For biologics, special consideration should be given on the following risk factors: biologics containing chemically synthesized fragments, using processes with nitrosating agents or being packed in certain packaging materials containing nitrocellulose.
The previous letter ‘Information on nitrosamines for marketing authorisation holders’ (EMA/189634/2019, published on 19 September 2019) was replaced by the CHMP Article 5(3) opinion and the latest Question and Answer document. For further details see: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/nitrosamine-impurities
 
2. Situation in US
FDA published on 1 September 2020 a Guidance on Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs for immediate implementation. The document describes potential sources of nitrosamine impurities, limits, as well as the 3-step approach (risk identification, confirmatory testing, reporting of changes to the FDA) as described for EU.
 
API-manufacturers (DMF-holders) should check their manufacturing process and identify risks for potential nitrosamine contamination. If a risk is identified, testing is needed. If testing detects nitrosamine impurities, then root cause analysis is needed and changes should be implemented to prevent these impurities.
 
Drug product manufacturers also need to follow this approach. The deadlines are as follows for marketed products:
  • Step 1: Risk assessment (by 1. March 2021)
  • Step 2: Confirmatory testing
  • Step 3: Submission of changes (by 1. Sept. 2023)
 
For new submissions the same process is applied, but can be filed as amendments, if the corresponding information is not readily available at the time of submission.
 
Both, EU and US have this 3-step approach and the same deadline for step 1, but different deadlines for step 3. Please do not underestimate the work-load involved in getting the risk assessments done. If a risk is present you need to move into step 2 and obtain results with sufficiently validated methods. Consider that not only the API, but also excipients and packaging material may lead to nitrosamine impurities in the drug product. Consider risk factors already during development of your drug substance and your drug product. Think about potential new risks, if you introduce changes. Watch out for further news in this evolving field.
Please feel free to contact us, if you would like to know more about nitrosamines and if you need support on these activities to cover regulatory expectations. We know the details and guide you through the process.

Author
Dr. Hiltrud Horn
HORN Pharmaceutical Consulting
Am Alten Schloß 1
D 76646 Bruchsal


Tel.:   +49 7251 305 527
Mobile:  +49 160 5834 213
e-mail: hiltrud.horn@horn-pharma.de
www.horn-pharma.de




 

August 2020

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„Efficient Compliance“ 
Regelkonform und kosteneffizient produzieren in der Pharmaindustrie

Ersterscheinung, Pharm. Ind. 82, Nr. 3, 324-330 (2020)


Compliance- und Effizienzfragen nehmen Hersteller von behördlich regulierten Produkten in die Zange. Für Pharma-, Chemieunternehmen und Co. mutiert das Thema Qualitätsmanagement zu einem entsprechenden Balanceakt. Aber welche Aspekte genau bringen die Unternehmen aus dem Tritt? Wie können die Verantwortlichen das notwendige Gleichgewicht herstellen – proaktiv oder auch reaktiv, wenn es z. B. bei Audits heikel wird? Unternehmen, die Compliance- und Effizienzaspekte gemeinsam betrachten, stellen sich richtig auf. Stichwort: Efficient Compliance.


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Juli 2020

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Impact of COVID-19 pandemic on Pharma:
GMP and Regulatory Flexibility (Part three)

 
Do you know how you can speed up your process if you produce drugs or vaccines which may be crucial for COVID-19 patients? GMP and regulatory flexibility was introduced to ensure continuous availability for these drugs. Consider latest details for process validation and changes.
 
  • Process Validation/Qualification
    • Concurrent process validation instead of prospective process validation is possible for these drugs. Consider GMP Annex 15 and risk management principles (ICH Q9), and document it within the pharmaceutical quality system (PQS). Get signatures from authorised people incl. QP. Ensure that you have sufficient information to guarantee consistent quality. Use qualified equipment and validated methods.
    • However, concurrent validation is not possible for sterile products, including sterilisation processes, aseptic processing and media-fills.
    • Qualification: Limited prospective qualification is possible under certain conditions for new premises and new lines to ensure availability during increased demands.
    • Further details on process validation will be discussed in the upcoming training course on Process validation in the online Seminar on 25.08.20, Details
 
  • Temporary Changes
    • Routine Tasks: Due to resource issues, temporary changes for certain routine quality-related tasks may be introduced to ensure the supply chain, but they need to be appropriately documented including QP-involvement. Examples are maintenance, requalification, revalidation, recalibration, periodic review of documents, audits, trainings and even stability testing. These activities may be delayed, if adequately justified and if no impact on quality, efficacy and safety is expected.
    • Testing in 3rd countries: If adequately justified, testing in 3rd countries prior to import may be omitted. This means that the product will be received under quarantine without CoA (deviation) and full testing is done in EU.
    • Import Testing: Vice-versa import-testing may be waived to avoid shortages. Reliance is on testing (batch data) in third countries. However, the supervisory authority needs to be informed upfront. Furthermore, a series of conditions need to be met, i.e. shortage of supply has to be confirmed by the authority, testing has to be done in GMP-certified facility (EEA inspected or with MRA), compliance with drug product specs has to be shown, deviation has to be documented, tests have to be done later and reported to the authority, if OOS. Consider that specific requirements will still exist for biologics.


 

„For-Cause“-Audit

 
Ob fehlende Kommunikation, versteckte Veränderungen im Produktionsprozess oder abgewandelte Methoden in der Analytik – es gibt verschiedene Ursachen, warum pharmazeutische Produkte plötzlich Qualitätsmängel aufweisen. Manchmal sind die Qualitätsmängel sogar so gravierend, dass das Produkt nicht mehr freigegeben werden kann. Lässt sich die Ursache nicht rasch aufdecken, ist unter Umständen ein sogenanntes „For Cause“-Audit, eine tiefgehende Untersuchung eines aufgetretenen Qualitätsproblems bei den beteiligten Firmen der Lieferkette, das Mittel der Wahl.
Frau Thurner schildert in Ihrem Artikel Ihre Erfahrungen mit „For Cause“-Audits, geht auf die Vor- und Nachteile, die Chancen und Risiken ein und gibt Praxistipps für ein erfolgreiches Vorgehen, auch beim Auslagern dieses Prozesses.
Der Artikel erschien erstmals in Pharm. Ind. Ausgabe 82, Nr. 3, Seite 338-345 (2020).
 
  • Changes/Variations (Exceptional Change Management Process)
    • Further details were defined for applying the exceptional change management process (ECMP). This can be used for a fast implementation of specific changes for crucial medicines for treatment of COVID-19 patients. The step-wise approach covers 4 steps:
      • Step 1: MAH notifies authority about the intent to use the ECMP.
      • Step 2: Authority checks request within 2 working days and informs applicant, if the ECMP can be used. If no answer is received the ECMP can be used.
      • Step 3: MAH implements change and informs authority within 48 hours.
      • Step 4: MAH submits variation within 6 months after implementation.
    • Consider that the ECMP can only be used for products which are crucial for COVID-19 patients and only for certain types of changes, such as alternative suppliers of starting materials, reagents, intermediates or active substances and changes of drug product manufacturing, packaging and control sites.
    • The ECMP cannot be used for changes of specs, manufacturing changes etc. which need to be submitted as variations.
    • Include a statement why the drug product is crucial for use in COVID-19 patients.
    • Use the corresponding templates for your submission of the ECMP. You find them at the EMA and CMDh page.
    • Keep your commitments (e.g. same quality, GMP, information of the authority within 48 h after implementation and submission of variation within 6 months of implementation).
Further details on changes will be discussed in the upcoming training course on Project Management in Regulatory Affairs on 10./11.12.20, Details
Please feel free to contact us, if you would you like to know more about GMP and regulatory flexibilities. We know the details and guide you through the process.

Author
Dr. Hiltrud Horn
HORN Pharmaceutical Consulting
Am Alten Schloß 1
D 76646 Bruchsal

Tel.:   +49 7251 305 527
Mobile:  +49 160 5834 213
e-mail: hiltrud.horn@horn-pharma.de
www.horn-pharma.de













Autor
Dipl.-Ing. Natalie Thurner

Dipl.-Ing. ETH Zürich und qualifizierte Auditorin:
Senior Consultant Pharma Compliance bei Chemgineering
Business Design AG.

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Juni 2020

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Impact of COVID-19 pandemic on Pharma: GMP and Regulatory Flexibility (Part two)

 
Are you developing drugs for treatment of COVID-19 or vaccines? If you want to speed up your development you should consider that there are faster and flexible regulatory procedures in place, such as rapid scientific advice (free of charge), rolling reviews and accelerated assessment leading to shorter timelines for approval of your drug product. You might also like to consider the PRIME-scheme, procedures for conditional marketing authorisation and compassionate use programmes.
 
Up to now 125 potential COVID-19 treatments and 33 potential COVID-19 vaccines have been discussed with the EMA. Potential COVID-19 treatments used in clinical trials are remdesivir (originally developed for Ebola) as well as marketed products, such as lopinavir/ritonavir, chloroquine and hydroxychloroquine, interferon beta and monoclonal antibodies. Many others are under development.
 
If you are currently developing drugs and vaccines and you want to ensure that these treatments and vaccines are rapidly available for COVID-19 patients, the following new rapid regulatory procedures will help you.

Rapid Scientific Advice
  • Instead of the fixed monthly deadlines, there are no pre-specified submission deadlines. The total review time from start to final scientific advice letter is reduced to 20 days (instead of the 40/70 days) or may even be shorter. There is flexibility for the briefing book and the scientific advice is free of charge. If you are not ready for a formal scientific advice, i.e. you are in a very early phase and you have only preliminary development plans, then you can still get feed-back by the EMA and COVID-ETF (COVID-19 EMA pandemic Task Force).

Rapid Agreement on PIP (Paediatric Investigation Plan)
  • There are also no pre-specified submission deadlines. The review is faster and is reduced to min. 20 days (instead of up to 120 days). After the PDCO (Paediatric Committee) opinion, the decision of the EMA is adopted within 2 days (instead of 10 days). Please consider that an early interaction with the Authorities and quick response to questions are essential for a fast process.
  • Furthermore, the PIP in EU and iPSP (initial pediatric study plan) in the US can also be submitted simultaneously as described in the joint document from the EMA and FDA (June 2, 2020).

Rolling Review
  • With this new procedure the applicant can provide data to the EMA on an ongoing basis without waiting for submission until the dossier is completed. The EMA will assess data as they become available with review times of approx. 14 days for each review cycle. This early exchange of questions from the Authority and responses from the applicant is essential to speed up the final evaluation of the dossier later. Once the dossier is complete, the applicant submits the formal MAA which will be reviewed faster. This will reduce the standard timeline of 210 days tremendously. The timeline depends on how much data have already been evaluated during the rolling review. If you want to use this procedure, agreement with the COVID-ETF is needed upfront.
Accelerated Assessment
  • With this procedure the EMA will review MAAs which are of major interest for public health in a shorter time, i.e. within 150 days or even shorter (instead of 210 days). This would be used, if the rolling review is not possible for the applicant. But this also means that the review only starts once the dossier is complete. Therefore, rolling submission would be the preferred option for a fast evaluation.

Line Extensions
  • If marketed products are intended to be authorised for treatment of COVID-19, shorter review times will apply at the EMA. Furthermore, the details as described for new submissions, such as e.g. rapid scientific advice, rolling submissions, rapid agreement on PIP apply. Please start early interaction with the EMA.
 
Compassionate use
  • If no marketing authorisation is available, development products for treatment of COVID-19 may be used under the compassionate use programme as set up in the individual EU-member states. Please consider that applicants cannot request the EMA (CHMP) directly for a scientific opinion on the compassionate use programme, but need to contact their national Authorities who can initiate a CHMP-opinion.
 
PRIME Scheme (Priority Medicines Scheme)
  • For the sake of completeness, the PRIME scheme is mentioned here which should be considered for early phases of development. It is not new and was once developed for medicines with unmet medical need and is based on early dialogue with the Authorities and eligibility for accelerated assessment. However, for COVID-19 treatments or vaccines you can benefit most using the rapid scientific advice and rolling submission procedure as described above.
 
First COVID-19 MAA under Evaluation at EMA (Remdesivir)
  • As an example, for the use of the rapid procedure you might like to consider the antiviral medicine remdesivir including the opinion of the CHMP on compassionate use of remdesivir in the EU.
  • The application for conditional authorisation of the first COVID-19 treatment i.e. remdesivir is currently being evaluated at the CHMP. The rolling review started on 30 April 2020 with quality and manufacturing data, preliminary data from clinical trials and supportive data from compassionate use programmes. In parallel the PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) assessed the preliminary risk management plan and the PDCO (Paediatric Committee) evaluated the PIP (paediatric investigation plan). If data are sufficient, the fast-track decision making process will lead to a fast approval of remdesivir.
 
Please feel free to contact us, if you would you like to know more on how to use fast-track procedures or if you need specific support for your development to deliver COVID-19 treatments or vaccines rapidly to patients. We know the details and guide you through the process.
 
Author
Dr. Hiltrud Horn
HORN Pharmaceutical Consulting
Am Alten Schloß 1
D 76646 Bruchsal

Tel.:   +49 7251 305 527
Mobil:  +49 160 5834 213
e-mail: hiltrud.horn@horn-pharma.de
www.horn-pharma.de
 

Mai 2020

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Impact of COVID-19 pandemic on Pharma: GMP and Regulatory Flexibility (Part one)

 
Are you aware that a few interesting measures were introduced to ensure the supply chain during COVID-19 pandemic? This enables the MAH to act quickly and provides regulatory relief. Here are a few examples:
  • Fast Implementation of Changes (Variations)
    • Changes for crucial medicines for treatment of COVID-19 patients can be implemented using an exceptional change management process (ECMP). This means that for these medicines, the MAH may exceptionally use alternative suppliers of starting materials, reagents, intermediates or active substances as well as manufacturing and control sites which are not mentioned in the dossier (MAA) in order to mitigate shortages of supplies in the EU.
    • The MAH informs the Authority within 48 h after implementation of the change and commits to submit the variation within 6 months after implementation. Please consider that the MAH is responsible to ensure the quality of the API and finished product from these alternative sources.
    • However, for changes of control tests (e.g. due to difficulties to perform all QC-tests as mentioned in the MAA), the MAH should contact the Authorities and present the adapted control scheme (risk-adapted). Then this should be submitted as variation and marked accordingly ('concerns COVID-19”) to get prompt assessment.
  • GMP-Certificates and Authorisations
    • GMP certificates and time-limited manufacturing and import authorisations are automatically extended until the end of 2021.
    • For new sites there will be a distant assessment, followed by an on-site assessment later.
    • Once COVID-19 restrictions are lifted, there will be again pre-approval and routine inspections (risk-based-approach).
  • QP-Release
    • Remote batch certification (e.g. from home-office) is possible, if the QP has access to all the necessary information.
    • Remote audits of API-manufacturers can be done as long as sufficient information is available to ensure quality, efficacy and safety of the drug product.
    • Batch release of IMPs (Investigational Medicinal Products) from 3rd countries is possible without on-site inspection after review of the relevant documents.
 



Online-Seminar „Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“

Um Sie bei den Prozessen zur Umsetzung des risikobasierten Ansatzes zur Vermeidung von Verunreinigungen, insbesondere von Nitrosaminen, in Arzneimitteln zu unterstützen, fand am 23. April 2020 das Online-Seminar „Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“ statt.
Neben Informationen zu den Themen strategische Kontrollmechanismen während Entwicklung, Produktion und der Lieferkette, Analytik von Verunreinigungen, landesbehördliche Aktivitäten sowie Umsetzung beim Lohnhersteller, erhielten die Teilnehmer ein regulatorisches Update aus bundesbehördlicher Sicht. Auf letzterem Vortrag liegt hier der Fokus.
Dr. Andreas Grummel, Experte für pharmazeutische Qualität hob als erstes hervor, dass die Verantwortlichkeit für die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln, einschließlich der Qualität der APIs, Hilfsstoffe und Rohstoffe, die bei der Herstellung von Fertigprodukten verwendet werden, beim Zulassungsinhaber liegt. Darüber hinaus ist der Zulassungsinhaber dafür verantwortlich sicherzustellen, dass APIs, die unter GMP für Wirkstoffe hergestellt werden, einzusetzen. Ein „Sich-Verlassen“ bei Produkten mit vorliegendem Active Substance Master File (ASMFs) bzw. Certificate of suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia (CEP) sei nicht der richtige und rechtssichere Weg.
Die Lücke sehe er insbesondere beim fehlenden Einholen von erforderlichen Informationen zu Wirkstoffen sowie der Ausführlichkeit der Lieferantenqualifizierung (Überprüfung der Robustheit der Prozesse im Rahmen von Audits beim Wirkstoffhersteller) durch den Marketing Authorisation Holder (MAH). Letzteres sei das A und O, um Verunreinigungen in Arzneimitteln zu vermeiden.
Die Behörden in der EU ermitteln aktuell, welche Lehren aus der im Jahr 2018 festgestellten Verunreinigung von sartanhaltigen Arzneimitteln mit Nitrosaminen gezogen werden können. Die sogenannte „Lesson Learnt“-Gruppe hat Empfehlungen zur zukünftigen Vermeidung und besseren Handhabung von Verunreinigungen final erarbeitet. Mit der Veröffentlichung sowie der Möglichkeit der Kommentierung ist zeitnah zu rechnen.
„Vorschläge“ in Bezug auf die Aufgabe bzw. Verantwortung des European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) könnten dahin gehen, dass ASMF- und CEP-Inhaber im Rahmen eines „Confidential Agreement“ verpflichtet werden, essentielle qualitätsrelevante Informationen zum Wirkstoff an den MAH zu übermitteln. Auf Basis des Schutzes des geistigen Eigentums wird dieses Prozedere derzeit nicht angewandt.
  • Deadlines for Renewals
    • If the MAH has difficulties in meeting these deadlines due to COVID-19 pandemic, the MAH can contact the corresponding authority or EMA with a justified request to postpone the submission deadline.
  • Sunset Clause
    • If you have not placed your product on the market within 3 years after having received the marketing authorisation, the authorisation will cease to be valid. However, now during pandemic, you might request an exemption based on exceptional circumstances and on public health grounds.
  • Product Information and Labelling
    • To ensure availability of medicines there are regulatory flexibilities, i.e. exemptions in severe cases, such as no translation of product information into the official language of the relevant country or use of different presentations.
There are many more examples. You will find further information here.
  • Development of vaccines or drugs for treatment of COVID-19:
    • If you want to speed up your development for these vaccines or drugs, you should consider that there are accelerated procedures in place, such as rapid scientific advice (free of charge), rolling reviews, and accelerated assessment. You might also like to consider the PRIME-scheme, procedures for conditional marketing authorisation and compassionate use programmes.  Further details will be discussed in the next newsletter (COVID-19 - part 2).
 
Would you like to know more or do you need specific support for your development, then please feel free to contact us. We know the details and guide you through the process.
 
Author
Dr. Hiltrud Horn
HORN Pharmaceutical Consulting
Am Alten Schloß 1
D 76646 Bruchsal


Tel.:   +49 7251 305 527
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e-mail: hiltrud.horn@horn-pharma.de
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Herr Dr. Grummel stellte den allgemeinen Prozess der behördlich geforderten, jedoch unternehmensspezifisch durchzuführenden Risikobewertung und Überprüfung vor. MAHs sollten einen risikobasierten Ansatz – für alle zugelassenen Humanarzneimittel, die chemisch synthetisierte Wirkstoffen enthalten (einschließlich Generika und rezeptfreie Produkte) – wählen und Ihre Bewertungen und Bestätigungstests nach Priorität ordnen. MAHs von Sartanen mit einem Tetrazolring (d.h. diejenigen, die unter das jeweilige Referral nach Artikel 31 fallen) sollten die Bedingungen aus dem Referral erfüllen. Für Produkte mit Wirkstoffen ohne Sartane mit Tetrazolring ist die Risikobewertung und Überprüfung nach Step 1 (Risikobewertung), 2 (Bestätigungstest) und 3 (Änderung der Zulassungsdokumentation) erforderlich. Vorlagen für Risiko-Statements für Step 1 und ggf. Step 2 sind auf der HMA- oder EMA-Website „Nitrosamine impurities“ erhältlich. Analytische Methoden zur Bestimmung von N-nitrosodiethylamin (NDEA) und N-nitrosodimethylamin (NDMA) sind auf der EDQM-Website veröffentlicht.
Abschließend ging Herr Dr. Grummel auf offiziell bestätigte sowie unbestätigte Ursachen ein, die ein Auftreten von Nitrosaminen in einem Wirkstoff begünstigen. Auch der Umgang mit Variations wurde diskutiert.
Die Frist für die Abgabe einer Risikobewertung für alle Humanarzneimittel, bei denen die Gefahr einer Nitrosaminbildung oder –(Kreuz)kontamination besteht, wurde bis zum 1. Oktober 2020 verlängert (Deadline vormals 26. März 2020). Das Erarbeiten und Vorweisen einer Kontrollstrategie, nach der NDMA bzw. NDEA (nur ein Sartan darf enthalten sein, Aufnahme in die Spezifikation erforderlich) bis zu einem Limit von maximal 0,03 ppm im Fertigprodukt nachzuweisen sein dürfen, ist bis April 2021 erforderlich. Für Produkte mit bestätigten Risiken sollten Änderungen bis zum 26. September 2022 umgesetzt werden.
 
Autor
Dr. Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de

April 2020

März 2020

Industrie 4.0 in der Pharmaindustrie

Digitalisierung gelingt nicht im Alleingang
Von Sensorik über Software bis hin zu datenbasierten Dienstleistungen: In der gesamten Produktion eröffnen Industrie 4.0-Lösungen neue Potenziale in Sachen Transparenz, Qualität, Sicherheit und Effizienz.

In der pharmazeutischen Industrie müssen bei der Digitalisierung besonders komplexe Prozesse beachtet und strikte Regularien umgesetzt werden – das kann niemand im Alleingang. Menschen, Maschinen, Prozesse und IT – in der Fabrik der Zukunft ist alles und jeder miteinander vernetzt. Die intelligente Fertigung ist die Antwort auf ein sich immer schneller veränderndes Marktumfeld. Produkte werden individueller, Herstellungsprozesse komplexer und Chargen kleiner. Diesen Herausforderungen können Hersteller begegnen, indem sie die Produktion so ausrichten, dass sie sich schnell und immer wieder neu an sich wandelnde Anforderungen anpassen lässt. Die Grundlage für den digitalen Wandel liegt in der smarten Nutzung einer schier unerschöpflichen Menge an Daten.

Strikte Regularien machen Pharma zum Sonderfall der Digitalisierung
Verglichen mit vielen anderen produzierenden Industrien gelten in der pharmazeutischen Herstellung noch striktere Regularien. Bei Eingriffen in die Produktion werden Veränderungen an Maschinen, Prozessen und letztlich am Produkt vorgenommen. Behörden wie die US-amerikanische FDA und die EU Kommission geben zur Sicherstellung einer konstant hohen Produktqualität strenge Richtlinien vor, zum Beispiel zur sogenannten Guten Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP). Entsprechend zurückhaltend sind Unternehmen bei der Implementierung einer neuen, nicht erprobten Technologie.
Trotzdem haben viele pharmazeutische Unternehmen den ersten Schritt zur Digitalisierung bereits unternommen oder sind mitten in der Umsetzung. Die Rede ist von der Serialisierung mittels Track and Trace-Anwendungen – zumindest, wenn eine übergreifende Lösung genutzt wird. Denn um allen gesetzlichen Richtlinien zu entsprechen, reicht es nicht aus, einen Data Matrix Code auf Faltschachteln aufzudrucken. Eine holistische Serialisierungs- und Aggregationslösung sollte die Verbindung zwischen Maschinen und Software beinhalten, damit der gesamte Prozess einheitlich steuerbar ist und die Daten jederzeit abrufbar sind. Nur so erhalten Hersteller und die Ausgabestellen einen genauen Überblick über alle Prozessschritte – und schaffen gleichzeitig eine Vernetzung im Sinne von Industrie 4.0.

Einstieg auch in kleinen Schritten
Ist die Implementierung einer Serialisierungslösung schon eine enorme Herausforderung, kommen im nächsten Schritt noch ganz andere Hürden auf Pharmaunternehmen zu: Während Track and Trace-Anwendungen sich auf die Verpackung konzentrieren, greifen andere Instrumente unmittelbar in den Produktions- oder Abfüllprozess ein. Entsprechend sind auch die Anforderungen pharmazeutischer Hersteller an neue Industrie 4.0-Lösungen besonders hoch. Sie brauchen unter anderem die Sicherheit, dass eine Lösung erfolgreich im Markt eingeführt werden kann oder bereits eingeführt wurde.
Ein Digitalisierungsprojekt nimmt Einfluss auf zahlreiche Abläufe und Komponenten. Das kann und sollte keiner alleine umsetzen. Vielmehr geht es bei der Digitalisierung darum, die jeweiligen Kompetenzen und Erfahrungen projektübergreifend zusammenzuführen. Dazu zählt das Engagement in überregionalen Initiativen. Vor allem aber sollten Anlagenlieferanten, Softwarehersteller und Prozessexperten eng zusammenarbeiten, um für die Kunden das Beste aus Industrie 4.0 herauszuholen. Dabei müssen Unternehmen nicht gleich in einen komplett neuen Maschinenpark investieren oder ihre gesamte Fertigungsphilosophie überdenken. Ein Einstieg in kleinen Schritten ist oft die sinnvollere Alternative.

Vorhandene Daten sichtbar machen und nutzen
Zunächst geht es darum, die vorhandenen Daten überhaupt sichtbar zu machen. Zu diesem Zweck empfiehlt sich eine Einstiegslösung wie die Pharma i 4.0 Starter Edition von Syntegon. In dieser erhalten Anlagenbetreiber die Funktionen für Condition Monitoring, Event Tracking sowie die Ermittlung der Gesamtanlageneffektivität (OEE) auf ihren mobilen oder stationären Endgeräten, inklusive komplettem Audit Trail bei allen Nutzerinteraktionen. Ob es um Abweichungen in der laufenden Produktion oder unerwartete Stillstände geht – Mitarbeiter können die für ihren spezifischen Fall relevanten Daten jederzeit dort abrufen, wo sie sich gerade innerhalb der Produktion befinden. Das vereinfacht ihren Arbeitsalltag erheblich. Die mit der Software erhobenen Daten lassen sich anschließend auswerten und gezielt für Prozessoptimierungen nutzen. Dazu gehören auch historische Daten, die sich mit den Echtzeitdaten vergleichen lassen und wichtige Aufschlüsse über die Entwicklung zentraler Parameter, etwa der OEE innerhalb eines bestimmten Zeitraums, geben.
Der Anbieter arbeitet hierfür mit einem Software-Partner zusammen, der bereits zahlreiche Lösungen im Feld – auch in der Pharmaindustrie – installiert hat, und appliziert die Software entsprechend der spezifischen Anforderungen und Begebenheiten der jeweiligen Kunden. Dank der Verwendung offener Standards muss bei der Implementierung von Maschinen und Linien unterschiedlicher Hersteller das Rad nicht neu erfunden werden. Als Standard für Kommunikation und Datenaustausch wird vorzugsweise auf OPC-UA und die Maschinen-programmierung Pack ML zurückgegriffen. Auch eine Erweiterung der Funktionalitäten, etwa um die Generierung von Electronic Batch Records (EBR), ist möglich – denn auch hier unterliegen sämtliche Prozessschritte strikten Vorschriften hinsichtlich elektronischer Signaturen, GMP-konformen Prozessen und einer pharmazeutisch korrekten Langzeitarchivierung der Daten.

Data Mining ermöglicht es, Optimierungspotenziale zu erschließen
Liegen die Daten vor, besteht die höchste Kunst darin, bislang unbekannte Informationen und somit Optimierungspotenziale zu identifizieren. Unter Anwendung statistischer Methoden werden mittels Data Analytics oder Data Mining große Datenmengen auf Effekte und Zusammenhänge untersucht. Grundsätzlich reichen bereits Daten aus zwei Produktionschargen, um erste Rückschlüsse zu ziehen. Je mehr Daten für die Evaluation zur Verfügung stehen, desto mehr Details lassen sich ermitteln. Dazu benötigt es lediglich Sensoren, die auch bei den meisten älteren Maschinen bereits Daten erfassen, und das passende Werkzeug, um die Daten ans Licht zu holen. Die wichtigste Rolle spielt aber die Kombination aus umfangreicher Prozess-Expertise und IT-Wissen.
Ein Beispiel aus der Praxis: Ein pharmazeutischer Hersteller hatte plötzlich ein „out of specification“ (OOS) Batch. Die Datenanalyse ergab, dass ein bestimmtes Ventil für die Abweichung verantwortlich war. Im Vorfeld wurde das Ventil jedoch ausgeschlossen, da es in Bezug auf die Produktqualität als unkritisch eingestuft wurde. Die tieferen Zusammenhänge wurden analysiert und eine bislang nicht bedachte Verkettung erkannt. Schließlich ergab die Analyse, dass das Ventil einen indirekten Hinweis auf einen falschen Gasstrom im System lieferte, der nicht offensichtlich zu sehen war. Durch eine Rekalibrierung des Systems ließ sich das Problem leicht lösen.

Augmented und Virtual Reality in Trainings und im Prozess nutzen
Noch leichter könnte eine solche Rekalibrierung schon in naher Zukunft dank Augmented und Virtual Reality (AR und VR) ablaufen. AR-Anwendungen beispielsweise führen die Mitarbeiter Schritt für Schritt durch den Prozess und zeigen Kalibrierarbeitsanweisungen und Ersatzteile an. Das beschleunigt den Prozess erheblich – ganz ohne aufwendige Schulungen. Ist für komplexere Prozesse doch ein Training erforderlich, muss dieses nicht mehr in einem Seminarraum oder in der Werkshalle durchgeführt werden. Mit VR-Anwendungen lassen sich 3D-Simulationen von Maschinen für virtuelle Trainingssessions unter nahezu echten Bedingungen nutzen. Trainer haben die Möglichkeit, die Simulation live mitzuverfolgen und unmittelbar unterstützende Anweisungen zu geben. Bediener können sicher und in Ruhe üben, da Fehler keine direkten Konsequenzen haben und der laufende Prozess nicht unterbrochen wird.
Fazit: Zwar befinden sich einige dieser Industrie 4.0 Anwendungen noch in einem recht frühen Entwicklungsstadium. Die digitale Zukunft ist trotzdem zum Greifen nahe, da die benötigten Devices wie Sensoren immer kleiner und Komponenten günstiger werden. Um die Vision der vernetzten Pharmaindustrie Schritt für Schritt im täglichen Produktionsalltag zu realisieren, braucht es starke Partnerschaften. Nur durch die Zusammenarbeit von Anlagenherstellern, Softwareentwicklern, Prozessexperten und den Mitarbeitern auf dem Shopfloor lassen sich die Herausforderungen der Digitalisierung erfolgreich und nachhaltig meistern.
 
Autor
Dr. Christian Hanisch
Syntegon Technology GmbH
Pharma+Food 01/2019, S. 20-22
 
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Februar 2020

Outsourcing von Regulatory Affairs


von Frau Dr. Mónica Unger-Bady
Erstveröffentlichung: Pharm. Ind. Ausgabe 81, Nr. 12, Seite 1606-1611 (2019).

Januar 2020

Online Pharma FORUM „Update der CMC Dokumentation“


Am 11. Dezember 2019 fand das Online Pharma FORUM zum Thema „Update der CMC Dokumentation“ statt. Referentin der Sendung war die langjährige Quality-Expertin Dr. Cornelia Nopitsch-Mai.

Im ersten Teil der Sendung wurden verschiedene CMC-Änderungen und die Einreichung als grouped variation adressiert, sowie nachfolgend auf die kommende ICH Guideline Q12 eingegangen. Frau Dr. Nopitsch-Mai machte deutlich, dass die Guideline mit dem Konzept der „Established Conditions“ noch sehr umstritten ist (industrie- wie behördenseitig). Daher ist das Inkrafttreten im Moment noch unklar. Das mit der Guideline verbundene Ziel, die Reduktion der Anzahl der Variations, wird natürlich von allen Seiten begrüßt.
 
Im zweiten Teil der Sendung wurde die Definition des „Starting Material“ anhand einiger Beispiele besprochen. Klar wurde, dass das Verunreinigungsprofil ein ganz essenzieller Baustein bei der Festlegung des Starting Material in der Synthesekette ist. Abschließend adressierte Frau Dr. Nopitsch-Mai die Möglichkeiten der Prozessvalidierung. Neben dem „traditional approach“ ist auch ein „enhanced approach“ mit einer kontinuierlichen Prozessverifizierung möglich. Diese Option wird jedoch von Firmen im Moment nur bei einem Bruchteil der Produkte (insb. neue Produkte im zentralen Verfahren) genutzt.

Autor
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare

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Dezember 2019

Newsletter Qualität und Produktion


In dieser Ausgabe erfahren Sie Neues von der EU-Kommission, Updates von der EDQM und dem Stand der Prozesse der ICH Guidelines. Außerdem erhalten Sie Informationen über die Aktualisierungen von der EMA, Neues vom Paul-Ehrlich-Institut und können sich den Best Practice Guide on Multilingual Packaging  der CMdh anschauen. 

November 2019

Newsletter Qualität und Produktion


In dieser Ausgabe erfahren Sie Neues von der EU-Kommission, Updates von der EDQM und dem Stand der Prozesse der ICH Guidelines. Außerdem erhalten Sie Informationen über die Aktualisierungen von der EMA, Neues vom Paul-Ehrlich-Institut und können sich den Best Practice Guide on Multilingual Packaging  der CMdh anschauen. 

Oktober 2019

Gesetze und Verordnungen des BMG in der 18. Legislaturperiode
 

von Prof. Burkhard Sträter, Sträter Rechtsanwälte, Bonn
Erstveröffentlichung: Pharm. Ind. 81, Nr. 8, 1015-1017 (2019)