Regulatory Affairs

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Updates for Nitrosamines (EU)

von Dr. Hiltrud Horn, HORN Pharmaceutical Consulting

Are you aware of the latest deadlines on Nitrosamines and your new possibilities?
As you might know all Marketing Authorisation Holders (MAHs) were requested in 2019 to review the potential risks of their products with respect to Nitrosamines. First, only drug products containing drug substances produced by chemical synthesis were included in this exercise, later also biologics.


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Biosimilars 2022

 
Am 10. Dezember 2021 fand online die Biosimilars-Tagung des FORUM Instituts statt. Im Fokus der Tagung stand die für 2022 geplante Aut-idem-Substitutionsregelung für diese Produktgruppe.
 
Herr Professor Hecken, G-BA skizzierte dazu den Fahrplan: Mitte März wird das Stellungnahmeverfahren starten. Für April ist dann nach Auswertung und Anhörung ein Regelungsvorschlag vorgesehen und für Mitte August der Beschluss im G-BA-Plenum. Es wird eine Umsetzung etappenweise nach Therapiegebiet erwartet, Umsätze und relevante Einsparmöglichkeiten für die GKV stehen hier im Fokus.
 

Kritisch diskutiert wurde in der Tagung mit Politik, G-BA und Stakeholdern der künftige Kommunikationsweg Arzt – Apotheke – Patient, um die Arzneimittelsicherheit zu gewährleisten. Hier bestand Einigkeit, dass entsprechende Regelungen noch folgen müssen und dass eine funktionierende ePA der Idealzustand wäre.
 
Was folgt aus Aut-idem? Rabattverträge mit Krankenkassen – das wurde in der Diskussion ebenfalls deutlich. All diese Themen werden in der nächsten Biosimilars-Tagung Ende April erneut wieder aufgegriffen, wenn der G-BA mitten im Regelungsfahrplan ist.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de


 

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Streiflichter Ausgabe 12/2021
Autor: Rechtsanwalt Prof. Burkhard Sträter (zuerst publiziert als Streiflicht in Ausgabe 12/2021 der PharmInd).
 

Pharma Trends 2022

Jahrestagung des FORUM Instituts – „in Berlin und online erlebbar“
 
Für den 22. und 23. November 2021 hatte das FORUM Institut zur traditionellen Jahrestagung „Pharma Trends 2022“ geladen, um einen Ausblick auf die Entwicklung Pharmamarktes im Jahre 2022 zu geben. Die Jahrestagung wurde als Hybridveranstaltung mit Teilnehmern präsent vor Ort in Berlin und anderen online im Büro oder Homeoffice durchgeführt. Bedingt durch die vierte Coronawelle hat sich kurz vor und im Verlauf der Tagung der Anteil der Onlineteilnehmer und der Onlinereferenten erhöht. Dies hat besondere Herausforderungen für die Konferenztechnik geschaffen, die aber sehr gut gemeistert wurden, so dass die Veranstaltung erfolgreich unter der Leitung von Frau Dr. Wolf-Klein und Herrn Prof. Sträter durchgeführt werden konnte.
 
Zu Beginn der Veranstaltung wurde bekannt, dass über das Wochenende das Ergebnis der Koalitionsverhandlungen für den Bereich Gesundheit und Pflege inoffiziell an die Presse gegeben wurde. Die Bundestagsabgeordneten der Ampel-Koalition haben daher ihre Teilnahme an einer Podiumsdiskussion absagen müssen, um der offiziellen Bekanntmachung der Koalitionsverhandlungen nicht vorzugreifen. Sie haben sich aber bereit erklärt, am 13. Dezember in einem Online-FORUM diese politischen Zielsetzungen zu kommentieren und zu erläutern. Nur der frühere CDU-Abgeordnete Hennrich wurde online zugeschaltet. Er zeigte sich nicht sonderlich überrascht. Im Bereich der Versorgung der Bevölkerung mit Generika seien keine Kostenersparnisse zu erzielen. Zusammenfassend wies er darauf hin, dass bei Koalitionsverhandlungen mit der CDU ein durchaus vergleichbares Ergebnis zu erwarten gewesen wäre!
 
Folgende Änderungen sind avisiert und wurden im Verlauf der Tagung diskutiert:
 
Die Versorgung mit Arzneimitteln soll durch Produktionsstandorte in der Europäischen Union gesichert werden. Das Nähere soll in gesetzlichen Regelungen bestimmt werden.
Der Zwangsrabatt für nicht festbetragsgeregelte Arzneimittel wird von 7 auf 16 % erhöht und gleichzeitig das Preismoratorium weiter fortgeschrieben. Das AMNOG-Verfahren wird weiterentwickelt. Der verhandelte Erstattungsbetrag wird auf den Beginn des 7. Monats nach Markteinführung rückwirkend angewendet und nicht erst auf den Beginn des 13. Monats. Die Mehrwertsteuer für alle Arzneimittel wird auf 7 % reduziert bei Fortschreibung des Preismoratoriums. Für die elektronische Patientenakte ePA soll das Prinzip des „opt out“ gelten, d. h. die Teilnahme bleibt freiwillig. Ein Ausschluss folgt allerdings erst dann, wenn der Patient ausdrücklich der Verwertung seiner Daten widerspricht.
 
Eines der großen Themen der Tagung war die „Sicherung der Arzneimittelversorgung in Europa“. Hierzu haben vorgetragen – aus gesundheitspolitischer Sicht - der Leiter der Abteilung 1 „Arzneimittel, Medizinprodukte und Biotechnologie“ im Bundesministerium für Gesundheit, Herr Ministerialdirektor Thomas Müller, und Frau Dagmar Wald-Eßer von IQVIA mit einer Analyse des deutschen und europäischen Marktes. Es wurde deutlich, dass die durch Corona ausgelösten Turbulenzen zu erheblichen Problemen in der Arzneimittelversorgung geführt haben. Die Politiker haben daher erkannt, dass „resiliente Lieferketten“ und Produktionsnetzwerke innerhalb der Europäischen Union wieder aufgebaut werden müssen. Die Beteiligten haben jedoch hervorgehoben, dass eine Anhebung der Generikapreise nicht automatisch zur Verlagerung der Produktionsstätten führt, sondern im Zweifel zu einer Erhöhung des Gewinns der Unternehmen, was nicht Ziel der politischen Anstrengungen sein könne. Ein Mittel ist die Ausschreibung von Rabattverträgen für Generika. Hier wird überlegt, ob für die Ausschreibung und Vergabe ein bestimmter Anteil der betroffenen Wirkstoffe und Arzneimittel aus europäischer Produktion gefordert werden muss. Wolfgang Späth, der Leiter der Abteilung Regulatory and external Affairs der Sandoz AG Deutschland hat die besondere Bedeutung von Biosimilars für die Versorgungssicherheit hervorgehoben. Ein großer Teil der Produktion findet sich unverändert in Europa. Die an medizinischen Fragen orientierte Substitution durch den verschreibenden Arzt hat sich nach Einschätzung der Generika/Unternehmen bewährt. Danach soll unbedingt eine aut-idem-Substitution auf der Grundlage von Rabattverträgen und durch Apotheker verhindert werden. Das Ziel der Reduktion von Ausgaben für biotechnologische Arzneimittel bei gleichzeitiger Wahrung der Versorgungssicherheit lasse sich auf diesem Wege am besten gewährleisten. Es wurde diskutiert, ob unter diesen Voraussetzungen noch eine Liste substituierbarer Biosimilars durch den Gemeinsamen Bundesausschuss zu rechtfertigen ist.
 
Zur Entwicklung der Ausgaben der gesetzlichen Krankenkassen für Arzneimittel von insgesamt ca. 43 Mrd. Euro pro Jahr tragen maßgeblich hochpreisige Arzneimittel bei. Die Preisbildungsmodelle für ATMPs waren daher ein wichtiges Thema. Dr. Dan Dammann, der Teamleiter Arzneimittel-Verordnungssteuerung der Techniker Krankenkasse – hat dazu ein viel diskutiertes „Fair Pricing Model“ vorgestellt, das von der International Association of Mutual Benefit Societies - AIM - entwickelt und in einem Modellversuch von der Techniker Krankenkasse und Prof. Gerd Glaeske am Beispiel verschiedener hochpreisiger Arzneimittel getestet wurde. Danach wäre eine Preisreduktion im Durchschnitt von ca. 30 % zu erzielen. Offen blieb jedoch die Frage, wer in welcher Verantwortung diese Preise festsetzen soll.
 
Die Abteilungsleiterin Arznei- und Heilmittel des GKV-Spitzenverbandes, Frau Dr. Antje Haas, hat ihre Vorstellung zur Reduktion der Ausgaben für hochpreisige Arzneimittel dargestellt. Sie gab insbesondere zu Bedenken, dass bei ATMPs die Annahme, dass nur eine Anwendung das Problem für den Patienten für immer löse, nicht erwiesen sei. Es lägen keine Langzeitdaten dafür vor, ob nicht später weitere Anwendungen notwendig werden könnten. Sie hat daher einen Interimspreis vorgeschlagen, der bis zur Gewährleistung des langfristigen Erfolges gezahlt werde, um dann später nach Garantie der langfristigen Wirksamkeit einen weiteren Ausgleich zu schaffen. Das von Herrn Dr. Dammann vorgestellte AIM Fair Pricing Model findet die ausdrückliche Zustimmung des GKV-SV.
Frau Dr. Haas wies darauf hin, dass ATMP-Arzneimittel für die Behandlung von Parkinson in der Entwicklung seien. Sollten diese erfolgreich sein, müsse neu nachgedacht werden, da diese Erkrankung sehr weit verbreitet sei und mit der Heilung über ATMPs zu einer Kostenexplosion führen könne.
 
Der Bewertung der Preisentwicklung haben sich auch angeschlossen Frau Daniela Teichert, die Vorsitzende des Vorstandes der AOK Nordost, und Prof. Dr. Christoph Straub, der Vorstandsvorsitzender der Barmer Krankenkasse. Sie bewerteten die bekannt gewordenen Koalitionsvereinbarungen der neuen Regierung sehr positiv und erläuterten anhand beeindruckender Zahlen die Herausforderung für die Finanzierung des GKV-Systems. So ist z. B. mit einer Zunahme der über 65-jährigen um 4 Millionen bis zum Jahre 2030 zu rechnen!
 
Frau Dr. Sylvia Demme, im Bundesamt für Soziale Sicherung verantwortliche Leiterin der Gruppe 31 „Risikostrukturausgleich - RSA“, hat sehr anschaulich dargestellt, wie hochpreisige Arzneimittel in der Gestaltung des morbiditätsorientierten Risikostrukturausgleichs berücksichtigt werden können. Es ist beeindruckend, wie eine kleine Abteilung von nicht einmal 50 Mitarbeitern im Bundesamt für Soziale Sicherung die Arzneimittelausgaben in Höhe von insgesamt ca. 245 Mrd. Euro in der GKV an über 100 Krankenkassen organisiert. Über 7 Mrd. Daten der GKV-Versorgung pro Jahr werden mithilfe von Algorithmen daraufhin ausgewertet, ob und in welcher Höhe Krankenkassen fair an den Gesamteinnahmen beteiligt werden. Von besonderer Bedeutung ist die Berücksichtigung von hochpreisigen Therapien im RSA. Es wurde ein Risikopool geschaffen, der ca. 80 % der Leistungsausgaben der GKV für hochpreisige Arzneimittel in dem jeweiligen Jahr ausgleicht. Am Beispiel von Zolgensma bei spinaler Muskelatrophie wurde dies sehr anschaulich dargestellt. Beeindruckend war die Analyse der Auswirkungen von Pay-for-Performance (P4P) Modellen – für die Zahlungen aus dem Risikopool. Unternehmen und Krankenkassen verfolgen unterschiedliche Modelle z. B. Ratenzahlungsmodelle, in denen Therapiekosten in Raten durch die Krankenkassen an das Pharmaunternehmen ausgezahlt werden oder sog. Rückerstattungsmodelle „upfront“. Hier werden die Therapiekosten vollständig durch die Krankenkassen an das Pharmaunternehmen gezahlt. Bei Therapieversagen erfolgt eine Rückerstattung an die Krankenkassen. Letzteres kann zu Verwerfungen führen, weil die Rückerstattung nach der aktuellen Gesetzeslage nicht an den Risikopool zurückgezahlt wird, sondern bei der Krankenkasse verbleibt, was für diese naturgemäß sehr attraktiv sein kann. Es sind jedoch bereits Strategien entwickelt, um solche Verwerfungen zu vermeiden.
 
Ein weiteres wichtiges Thema war die neue Verordnung für die Anwendung neuer Gesundheitstechnologien, die sog. EU Health Technology Assessment – HTA-Verordnung. Die Schlussabstimmung über den endgültigen Text im Plenum des Europäischen Parlaments soll im Dezember 2021 erfolgen. Deutschland hat im Trilogverfahren im Europäischen Rat bereits zugestimmt. Es bedarf allerdings noch der Zustimmung durch den Bundestag, die aber als gesichert gilt. Herr Thomas Müller, der Leiter der Abteilung Arzneimittel des BMG und die Leiterin der Abteilung Arzneimittel im Gemeinsamen Bundesausschuss, Frau Dr. Behring, haben die wesentlichen Prinzipien dieser neuen Verordnung dargestellt. Diese wird im nächsten Jahr in Kraft treten und erst drei Jahre später anwendbar sein, und zwar zunächst für Onkologika und ATMPs, drei Jahre später für Orphan Drugs, ca. 2030 für non-onkologische Produkte und neue Medizinprodukte. In der Zwischenzeit laufen die Vorbereitungen auf die Umsetzung des neuen Systems „auf hohen Touren“.

In einem dem dezentralen Zulassungsverfahren vergleichbaren System soll eine Coordination Group mit Mitgliedern aus den Mitgliedstaaten gebildet werden, die eine Bewertung des Nutzens der Produkte vornehmen. Das Verfahren soll bereits parallel zum europäischen Zulassungsverfahren der EMA laufen. Gemeinsame wissenschaftliche Beratung, Scientific Advice und Scientific Consultation sollen organisiert werden, um das Anforderungsprofil für die betroffenen Unternehmen berechenbar zu machen. Spannend wird die Frage sein, ob und in welchem Umfang die gefundene Entscheidung der Coordination Group für die betroffenen Mitgliedstaaten verbindlich wird. Nach der HTA-Verordnung ist ein „taking into due concideration“ gefordert. Eine Ablehnung bedarf der Begründung. Sollte sich diese nicht überzeugen und häufiger vorkommen, ist, wie bei der Einführung des dezentralen Zulassungsverfahrens, mit Sanktionen der Europäischen Kommission zu rechnen. Entscheidend wird sein, ob das Verfahren die Beteiligung des G-BA ersetzen oder nur ergänzen wird. Hier war noch nicht ganz klar, welche Linie der G-BA verfolgen wird. Es ist allen Beteiligten zu wünschen, dass sich die Mitgliedstaaten nicht in „subtiler Obstruktion“ ergehen werden.
 

Besonders spannend war die Diskussionsrunde zwischen Aylin Tüzel, der Geschäftsführerin Pfizer Deutschland, Prof. Dr. Klaus Cichutek, dem Präsidenten des Paul-Ehrlich-Instituts sowie Dr. Ulrich Granzer, Granzer Regulatory Consulting & Services, und Dr. André Blümel, dem Vorsitzenden der PHAGRO, über die Erfahrungen in der Entwicklung, der Zulassung und dem Vertrieb von mRNA-Impfstoffen. Prof. Dr. Cichutek hat sehr an-schaulich dargestellt, wie sich das Paul-Ehrlich-Institut schon sehr früh in den Prozess der Entwicklung durch Beratung der betroffenen Unternehmen eingeschaltet hat. Das Rolling Review Verfahren wurde positiv bewertet. Es erlaubt vor Antragstellung eine frühzeitige Bewertung von schon fertiggestellten Teilen des Dossiers und bewirkt damit eine Beschleunigung des Gesamtverfahrens. Es wurde deutlich, dass sich dies nicht ohne weiteres auf andere Zulassungsverfahren übertragen lässt, zumal die Erweiterung dieses Systems auf andere Arzneimittel zu Verzögerungen der verbleibenden Verfahren führen kann. Herr Dr. Granzer hat anschaulich die Herausforderung aus Sicht der Regulatory Affairs Abteilung dargestellt und die gute Kooperation zwischen Assessoren der Behörden und Unternehmen dargestellt. Eine besondere Herausforderung hat sich – von vielen unbemerkt – auch für die Distribution ergeben. Wenn der Bund kauft und bei der Bundeswehr einlagert, ist noch nicht gewährleistet, dass die Bundeswehr auch die Verteilung an die Apotheken oder Ärzte übernehmen kann. Hier ist vielmehr die Infrastruktur der vollversorgenden Großhändler gefordert. Herr Dr. André Blümel hat sehr beeindruckend dargestellt, wie gut hier die PHAGRO in Ko-operation mit dem Bundesministerium für Gesundheit und der Bundeswehr eine effiziente Verteilung organisieren konnte. Vergleichbares ist zu erwarten bei der Versorgung mit The-rapeutika zur Behandlung von COVID-19. Hier wurden die ersten zwei Arzneimittel - mono-klonaler Antikörper - bereits zugelassen, und zwar für die Behandlung von stationär behandelten Patienten. Das neue Produkt von Pfizer Paxlovid läuft zurzeit im Rolling Review bei der EMA. Ein Zulassungsantrag ist – entgegen anderer Berichterstattung – noch nicht gestellt! Letzteres erscheint vielversprechend, weil es Substanzen aus der Gruppe der Protease Inhibitoren enthält, die auch zur Behandlung von AIDS erfolgreich eingesetzt werden. Die virusstatische Wirkung erlaubt es dem Patienten Antikörper aufzubauen, die dann auch einen langfristigen Effekt gewährleisten – im Unterschied zu HIV-Patienten, bei denen eine chronische Behandlung indiziert ist, weil nach Absetzen der Produkte die Viruslast wieder zunimmt. Vergleichbares ist in der Behandlung von COVID-19 nicht zu erwarten!

Der Präsident des BfArM, Prof. Karl Broich, hat das neue Forschungsdatenzentrum – FDZ – Gesundheit vorgestellt, das beim BfArM eingerichtet wird und Forschungseinrichtungen den Zugang erlauben soll. Unklar ist immer noch die Zugangsberechtigung von pharmazeutischen Unternehmen, obwohl beim Robert Koch Institut – RKI – eine Vertrauensstelle eingerichtet werden soll, die unabhängig vom BfArM eine Kontrolle insbesondere der datenschutzrechtlichen Aspekte durchführen kann. Es wurden die besonderen Herausforderungen in der Nutzung der Abrechnungsdaten deutlich, insbesondere ist eine Interoperabilität gefordert, die unter anderem durch die Verwendung einer einheitlichen Terminologie gewährleistet werden soll. Hier wird die Anwendung von Snomed CT in einem Pilotprojekt getestet. Hier eröffnen sich neue Perspektiven für die Analyse und Verwertung von Abrechnungsdaten aus dem GKV-System für die Entwicklung neuer Arzneimittel.

Über weitere Aspekte der Digitalisierung des Gesundheitswesens hat Dr. Markus Leyck Dieken, der Hauptgeschäftsführer der Gematik Berlin, vorgetragen. Er hat den Stand der Entwicklung der elektronischen Patientenakte – ePA - und des eRezepts auf der Grundlage der neuen Regelungen im 11. Kapitel des SGB V dargestellt. Die Patienten sollen danach ihre ePA-Daten ab 2023 freiwillig und pseudonymisiert für die Forschung freigeben. In der Diskussion ist ein „opt out“ System, d. h. solange der Patient nicht ausdrücklich widerspricht, ist eine Verwertung möglich. Die Umsetzung bereitet erhebliche Probleme, die Verhandlungen mit den kassenärztlichen Vereinigungen und dem Apothekerverband sind noch nicht abgeschlossen, so dass voraussichtlich eine Verlängerung der Übergangsfrist über den 01.01.2022 hinaus erforderlich wird. Erwähnung fand auch die Übersicht von Prof. Sträter zur „Digitalisierung der Arzneimittelversorgung in der GKV nach dem Digitale-Versorgung-Gesetz (DGV) und dem Patientendaten-Schutz-Gesetz (PDSG)“ im Streiflicht Pharm. Ind. 82, Nr. 8, 951-954 (2020).

Großes Interesse hat auch der Vortrag von Nico Reinhold zur digitalen Kommunikation in Healthcare Unternehmen gefunden. Er hat sehr anschaulich dargestellt, wie in sozialen Medien das Interesse der Verbraucher geweckt und bedient werden kann. Interessant war dabei, dass die sachliche Information über Nutzen und Risiko von Arzneimitteln in Schriftform mehr Vertrauen findet als in Videos.

Zur jüngsten Entwicklung im AMNOG-Verfahren hat vorgetragen Frau Dr. Behring, die Leiterin der Abteilung Arzneimittel im Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA). Die in § 35a SGB V geschaffene Möglichkeit der Anordnung zur Durchführung von anwendungsbegleitender Datenerhebung – AbD – wurde eingehend erläutert. Es sind noch nicht sehr viele Präparate erfasst. Auf der Homepage des G-BA sind in der Rubrik Beschlüsse die betroffenen Präparate aufgeführt. Es handelt sich insbesondere um zwei Präparate zur Behandlung der spinalen Muskelatrophie und zur Behandlung der Myelofibrose. Es wurde deutlich, dass der G-BA orientiert an den Vorgaben des SGB V entscheiden wird. Daneben ist jedoch zu beachten, dass diese Studien klinische Prüfungen im Sinne des Arzneimittelgesetzes sein können und daher zusätzlich der Genehmigung durch die zuständigen Bundesoberbehörden entweder das Paul-Ehrlich-Institut oder das BfArMs bedürfen. Auch die Beteiligung von Ethikkommissionen ist erforderlich. Das Bundesministerium für Gesundheit hat in seinem Schreiben für die Änderung der Verfahrensordnung des G-BA klargestellt, dass randomisierte Studien mit schwerwiegenden Interventionen nicht mehr als AbDs gewertet werden können.
Auch der Bereich der Reserveantibiotika und ihre Privilegierung im AMNOG-Verfahren wurde diskutiert. Hier wurde ersten Präparaten die Privilegierung im AMNOG-Verfahren gewährt. Einzelne Unternehmen gehen aber auch den Weg der Orphan Arzneimittel, der abhängig vom jeweiligen Produkt verschiedene Vorteile gegenüber der Qualifikation als Reserveantibiotikum bietet.

Zu den Erfahrungen und Problemen der Schiedsstelle im AMNOG-Verfahren hat deren Leiter, Prof. Dr. Stefan Huster vorgetragen. Er ist Inhaber des Lehrstuhls für Öffentliches Recht, Sozial- und Gesundheitsrecht und Rechtsphilosophie an der Ruhr-Universität Bochum und Leiter der Schiedsstelle nach § 130b SGB V. Er hat sehr anschaulich dargestellt, dass die vom Gesetzgeber durch unbestimmte Rechtsbegriffe geschaffenen Regelungslücken von der Schiedsstelle und der Rechtsprechung geschlossen werden müssen. Wenn im Gesetz vorgesehen ist, dass Arzneimittel mit belegtem Zusatznutzen einen „Zuschlag“ auf die Kosten der zVT erhalten sollen, so stellt sich die Frage, ob die Vervielfachung der Gesamtkosten der zVT noch als „Zuschlag“ qualifiziert werden kann. Die Schiedsstelle begrüßt ausdrücklich, wenn die Unternehmen und der GKV-SV in solchen Situationen zu vernünftigen Vergleichslösungen kommen. Er begrüßt ausdrücklich die Entscheidung des Bundesozialgerichts, mit der der sog. Albiglutid-Beschluss des LSG-BB vom 01.03.2017 aufgehoben worden ist (vgl. Streiflicht Pharm. Ind. 79, Nr. 5, Seite 602-603, 2017). Die hier geschaffenen vereinfachten Berechnungsmuster seien untauglich, innovative Forschung angemessen zu entlohnen.

Zu den jüngsten Entwicklungen in der Europäischen Union zur Gesetzgebung für Arzneimittel haben vorgetragen Dr. Alexander Natz von den Novacos Rechtsanwälten und Florian Schmidt, der stellvertretende Leiter der Einheit B5 in der Generaldirektion für Gesundheit und Lebensmittelsicherheit (DG Santé) der Europäischen Kommission. Schon Ende nächsten Jahres ist mit dem Entwurf einer Neuregelung für Orphan Arzneimittel und Kinderarzneimittel zu rechnen. Zurzeit werden die Erfahrungen der letzten ca. 20 Jahre ausgewertet und in einen Neuregelungsentwurf übertragen. Es ist damit zu rechnen, dass die Orphan Arznei-mittel nach ihrer Prävalenz neu definiert werden und die Regelungen zu zur Intensivierung entsprechend modifiziert werden. Dabei kommt eine isolierte Änderung der Verordnung für Orphan Arzneimittel nicht in Betracht, da sie mit der Kinderverordnung interagiert. Es sollen daher gleich beide Verordnungen neu bearbeitet werden. In Diskussion ist auch, das gesamte Regelwerk der EU für Arzneimittel in den Richtlinien 2001/83/EU und 726/2004/EU in einen neuen einheitlichen Kodex zu überführen. Dieses Projekt ist jedoch unabhängig von der Überarbeitung der Regelung für Orphans und Kinderarzneimittel. 

Zusammenfassend ist festzuhalten, dass unter der neuen Regierung der Arzneimittelmarkt in Deutschland nachhaltige Änderungen erfahren wird. Der Generikamarkt wird voraussichtlich geschont. Die Ausgaben für nicht festbetragsgeregelte Arzneimittel sollen beschränkt werden. Hier sind die Entwicklungen noch offen, aber die Zielsetzung erkennbar. Als vorläufige Maßnahme müssen die Erhöhung des Zwangsrabatts und die Rückwirkung des Erstattungsbetrages angesehen werden. Hier bedarf es keiner großen Maßnahmen zur Implementierung. Es sind schlicht die bereits vorhandenen und etablierten Systeme mit neuen Vorgaben auszustatten. Es bleibt abzuwarten, ob es bei dieser einfachen Geldschöpfung zum Auftakt bleibt oder auch andere nachhaltige Veränderungen in der Struktur zu erwarten sind.

Autor:
Rechtsanwalt Prof. Burkhard Sträter
Sträter Rechtsanwälte, Bonn
straeter@straeterlawyers.de

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Nutzenbewertung in der nächsten Legislaturperiode

Am 31. August 2021 fand die Tagung des FORUM Instituts zum Thema „Nutzenbewertung in der nächsten Legislaturperiode“ statt. Ein Kernthema der Veranstaltung war der kommende Start der europäischen Zusammenarbeit bei HTA zum 1.Januar 2022. Herr Prof. Hecken machte hier deutlich, dass zwar eine gemeinsame klinische Bewertung stattfinden wird, jedoch ergänzende Studienanforderungen auch zukünftig rein national möglich sein werden. Der G-BA bringt sich bei der Ausgestaltung des neuen Verfahrens besonders bei der gemeinsamen wissenschaftlichen Beratung ein. Es wird erwartet, dass das Verfahren zunächst mit 2 bis 3 Produkten aus dem Bereich der Onkologie und bei ATMPs starten wird, gegebenenfalls parallel zum nationalen AMNOG-Verfahren.

Herr Dr. Thiel von empirica adressierte nachfolgend Datennutzungen durch die elektronische Patientenakte. In Q4 wird hier der spezifische Gesetzesakt für den „European Health Data Space“ erwartet und damit eine bessere europäische Gesundheitsdatennutzung.

 

 
Herr Steimle, TK, zeigte nachfolgend erste Ergebnisse der Nutzung des Fair Pricing Calculators von AIM (International Association of Mutual Benefit Societies), der zu deutlich geringeren Erstattungsbeträgen für innovative Arzneimittel führen würde.
 
Die Tagung schloss mit einer politischen Diskussionsrunde mit Herrn Michael Hennrich, MdB (CDU/CSU), Kordula Schulz-Asche, MdB (Bündnis 90/Die Grünen) und Martina Stamm-Fibich, MdB (SPD) ab. Für die Arzneimittelpolitik sahen alle drei Parlamentarier ähnliche To-dos wie: eine Rückwirkung von Erstattungsbeträgen im AMNOG-Verfahren, Biosimilarsubstitution eher beim Arzt als in der Apotheke, innovativere Arzneimittelverträge (P4P) sowie ein klares Bekenntnis zur europäischen Nutzenbewertung.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de


 

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Biosimilars 2021

Am 21. Juli 2021 fand die Biosimilars-Konferenz des FORUM Instituts unter Moderation von Bork Bretthauer, AG Pro Biosimilars und mir statt. Experten aus G-BA, Krankenkasse und KV adressierten hier nationale wie regionale Steuerungsinstrumente für die Versorgung.

Dr. André Breddemann, BARMER, stellte Möglichkeiten der Versorgungssteuerung im Bereich Rheuma mittels Ampelsystem und Zielquoten vor. Dabei steht eine indikationsspezifische Steuerung im Fokus, weniger eine reine Biosimilarsteuerung. Deutlich wurde, dass eine Biosimilareinführung nicht selten mit einer Ausweitung der Versorgungsmengen einhergeht, dies jedoch bei den Top 5-Wirkstoffen bislang nicht zu einer Umsatzausweitung führte aufgrund des geringeren Preises.
 
Susanne van der Beck, IQVIA, fokussierte auf die Biosimilardurchdringung in Deutschland, die nach wie vor je nach Wirkstoff sehr unterschiedlich ist. Neben der Indikation könnten hier Applikationsarten eine Rolle spielen. So wurden in der Corona-Pandemie bspw. selbst applizierbare Medikamente bevorzugt. Parallelimporte spielen mittlerweile im Gesamtkontext durchaus eine Rolle.
 
Professor Josef Hecken, G-BA, informierte über den neuen Vorstoß der MHRA im Bereich der Biosimilarzulassung künftig „Comparative Efficacy Trials“ nicht mehr zu benötigen, sondern reine PK-Studien zu akzeptieren. Dies wird die Diskussion um mögliche Austauschbarkeiten weiter befeuern.
 

Im Bereich der Festbeträge sind in Kürze weitere Gruppenbildungen zu erwarten. Ein wichtiges Thema war die Substitution beim Arzt und künftig in der Apotheke. Herr Professor Hecken hob hervor, wie wichtig es sein wird, hier Substitutionsregeln aufzustellen (Definition von Wirkstoffklassen …), um einen Austausch in der Offizin möglich zu machen.
 
Dr. Peter Killian, KV Bayern, und Dr. Michael Viapiano, KV Baden-Württemberg adressierten nachfolgend Kernpunkte der regionalen Verordnungssteuerung über Zielwerte und Wirkstoffvereinbarungen.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de
 
Nächstes Mal:

• Andere Kassen und andere KVen – Westfalen-Lippe und Niedersachen und Bremen top
• Nachhaltigkeit in Verträge
• AKDÄ – Substitution in der Praxis

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Jubiläum für die harmonisierte Arzneimittelzulassung: 30 Jahre ICH

 Interview von Tore Bergsteiner, MAIN5 GmbH & Co. KGaA mit Dr. Gabriele Disselhoff

Mit einem runden Geburtstag feiert die ICH die Fortschritte in der Harmonisierung der Beurteilungskriterien von Human-Arzneimitteln als Basis der Arzneimittelzulassung in Europa, den USA und Japan. Das “International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH)” wurde 1990 unter dem Namen „International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use“ gegründet und entwickelte sich schnell von einer Konferenz zu einem ernsthaften Gremium. Gründerväter waren die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA), die Europäische Kommission (inzwischen zusammen mit der Europäischen Arzneimittelagentur EMA), das japanische Ministerium für Gesundheit, Arbeit und Sozialwesen (MHLW) sowie die Arzneimittel-Herstellerverbände Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA), European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) und Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA). Die Weltgesundheitsorganisation, die Schweiz und Kanada hatten Beobachterstatus. Seit 2015 hat die ICH sehr viel mehr Mitglieder, offizieller Sitz des Sekretariats ist Genf.
 
Die ICH erarbeitet in einem mehrstufigen Verfahren einheitliche Guidelines für die Belegung der Qualität, Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Arzneimitteln, um internationale Zulassungsverfahren zu vereinfachen und zu vereinheitlichen. Um nur ganz wenige zu nennen, gehören zu den Guidelines beispielsweise die über Good Clinical Practice (GCP) für klinische Studien, die zur Standardisierung der medizinischen Terminologie (MedDRA) oder die Empfehlungen zur Informationsübermittlung (ESTRI) im regulatorischen Bereich.
 
Ebenso setzt sich die ICH für ein vereinheitlichtes Format für die Einreichung von Zulassungsunterlagen, das Common Technical Document, ein. Die ICH-Guidelines werden in den beteiligten Ländern bzw Regionen in das bestehende Regelwerk übernommen, in der Europäischen Union z.B. als EMA-Guidelines. Damit sind die Guidelines als Leitlinien anzusehen, von denen die Pharmaunternehmen nur in begründeten Fällen abweichen sollten.
 
Seit der Gründung für viele Jahre dabei war Dr. Gabriele Disselhoff: Seit mehr als 40 Jahren hat sie umfangreiche Erfahrungen in der pharmazeutischen Forschung, dabei 29 Jahre in den oberen Etagen von Pharmakonzernen wie Merck, wo sie als SVP Global Regulatory Affairs  tätig war, und dabei auch Drug Safety und Clinical Quality Assurance verantwortete. Ihr Wissen gilt in der Branche als feste Größe, promoviert hat die Chemikerin an der Technischen Universität Darmstadt. In einem Interview spricht Frau Dr. Disselhoff aus dem Nähkästchen von 30 Jahren Harmonisierung, die nicht immer harmonisch verliefen. Das Gespräch führt Tore Bergsteiner, Geschäftsführer des Pharma-Consultingunternehmens MAIN5 mit Sitz in Frankfurt am Main.

 
Frau Dr. Disselhoff, was war die Motivation, die ICH ins Leben zu rufen?
 
Unsere Motivation war die Harmonisierung der international damals sehr verschiedenen Zulassungsstandards losgelöst von politischen Interessen. Das war nicht immer einfach, denn selbst wenn politische Einflüsse draußen bleiben sollten – sie mogeln sich gerne über die Hintertür doch hinein, zumal wir alle Schwergewichte der internationalen Bühne an einem Tisch hatten. Die Vereinfachung über alle Regionen war das Ziel, und bis heute hat die ICH tatsächlich auch enorme Erfolge verbuchen können.
 
Wie war die damalige Ausgangslage?
 
Es hat sich damals schnell gezeigt, dass alleine schon die Begrifflichkeiten ein Problem sein können. Ein Beispiel: Was entspricht der Zimmertemperatur? Für uns in Deutschland war das klar, aber in anderen Ländern sind 24 °C oder auch 26 °C eine normale Zimmertemperatur. Der Beginn der Harmonisierung lag damit schon in einem Wording- und Anforderungskatalog, der einheitlich ist. Das war auch der Grund, warum sich in den Jahren 1988-1989 immer mehr internationale Behörden gewünscht haben: Wäre es nicht gut, wenn wir immer alle über dasselbe sprechen?
 
Hat sich die generelle Lage der Pharmabranche in diesen 30 Jahren verändert?
 
Ja, und zwar deutlich. Heute steht der Patient wesentlich mehr im Vordergrund, als es damals der Fall war. Generell hat sich auch die Forschung verändert, heute stehen Werkzeuge wie Künstliche Intelligenz auf der Basis von Big Data zur Verfügung, mit denen Studien und Wirkmechanismen ganz anders analysiert und aufgesetzt werden können. Umso wichtiger ist es, gemeinsame Grundlagen zu schaffen, um diese Vorteile auch mit dem Ziel nutzen zu können, Arzneimittel schneller an die Patienten zu bringen.
 
Welche Länder und Institutionen waren vom Start weg einbezogen?
 
Als Regionen waren von Beginn an die EU, Japan und die USA dabei. Aus diesen drei Regionen kamen die regulatorischen Organe, die EU-Kommission, aus Japan die MHLW und die FDA aus den USA. Die drei führenden Industrieverbände EFPIA für die EU, JPMA für Japan und PhRMA für die USA waren ebenfalls dabei. Als Beobachter, ohne Recht zu Abstimmungen, waren die WHO, Health Canada und Swissmedic dabei. Seit 2015 hat sich der Kreis der Mitglieder aber sehr erweitert, heute sind es 17 Mitglieder und mehr als 30 Beobachter.

Welche Ziele waren für die Pharmaunternehmen besonders relevant, um eine harmonisierte Zulassung über Länder hinweg umzusetzen?

Die Harmonisierung hat für Pharmaunternehmen positive Auswirkungen, die dringend gewünscht waren: Zum einen sollten lebenswichtige Medikamente in allen Regionen der Welt den Patienten schneller zur Verfügung stehen, und zum anderen sollten die Kosten für Forschung & Entwicklung reduziert werden. Vor den Bemühungen der ICH mussten die Unternehmen für die verschiedenen Länder, in denen sie das Medikament zulassen wollten, deren unterschiedliche Anforderungen an pharmazeutische Qualität, nicht-klinische und klinische Studien erfüllen, wobei der Kostenfaktor im Bereich Forschung & Entwicklung immens war. 



 

Und der Zeitverlust auf dem Weg eines Medikaments in die wirkliche Therapie war schlicht zu lange und stand den Patienten in manchen Ländern lange Zeit nicht zur Verfügung. Die Notwendigkeit unterschiedlicher Studien stellten einen großen Zeitbedarf dar und so manches Medikament, das in einem Land bereits zugelassen war, war es noch lange nicht in einem anderen Land. 
Als drei Dachthemen für die Harmonisierung standen damals wie heute Safety, Quality und Efficacy – die Wirksamkeit – im Vordergrund, die auch Kriterien für die Zulassung neuer Medikamente sind. Es wurde aber schnell klar, daß es auch übergreifende Themen gab, weshalb als weiterer Themenberich Multidisciplinary dazugenommen wurde.

Drei große und kulturell sehr unterschiedliche Regionen – konnten die Prozesse tatsächlich ohne politischen Einfluss stattfinden?

Hier muss man unterscheiden – zum einen gibt es natürlich politische Prozesse innerhalb der einzelnen Institutionen. Nicht immer ist das, was „von oben“ gewollt ist, auch auf den unteren Ebenen gewünscht – manch einer in den verschiedenen Parteien hatte Sorge, dass eine Harmonisierung die eigene Position gefährden könnte. 
Zum anderen hat natürlich auch die ein oder andere Institution versucht, von Beginn eine besondere Position zu erlangen. Diese einzelnen kleinen Kapriolen haben sich aber schnell zugunsten des gemeinsamen Erfolges gelegt. 
Auch kulturell haben sich die einzelnen Parteien angenähert, was ebenso nicht einfach war. 

Wie kann man 30 Jahre ICH zusammenfassen?

Ich bin erstaunt, wie gut es heute läuft und wie viele Länder heute dabei sind. Es sind weit mehr als die drei Regionen, es hat sich ein stabiler rechtlicher Hintergrund für die ICH-Arbeit ergeben. Was als freiwilliger und nicht verbindlicher Zusammenschluss begann, bietet heute erfolgreiche umfassende Guidelines, die in den einzelnen Ländern zwar mit unterschiedlichem Wording, aber im Inhalt konsistent übernommen und auch beachtet werden. Der ideale Zustand ist noch nicht weltweit erreicht, Europa liegt hier mit an der Spitze. 

Wie funktioniert der Prozess bei der Erarbeitung von Guidelines?

Die Erarbeitung von Guidelines findet in einem Prozess mit fünf Schritten statt. Zunächst werden die einzelnen Grundlagen und Erfordernisse zusammengelegt und verglichen. Auf dieser Basis wird ein Entwurf einer Guideline erstellt, der von allen beteiligten Parteien unterzeichnet werden kann. In den einzelnen Ländern wird dieses Dokument dann veröffentlicht, Kommentare können abgegeben werden und gehen zurück in die Arbeitsgruppe. Daraus wird dann die endgültige Guideline entwickelt und unterschrieben, die Behörden sorgen dann für die Implementierung der Richtlinien in den einzelnen Ländern.

Welche einzelne Guideline werten Sie als besonderen Erfolg der ICH-Arbeit?

Aus meiner Sicht sind es das CTD (M4) und das eCTD (heute M8). Elektronische Einreichung war zu Beginn der ICH noch kein Thema, die Digitalisierung aber machte mit der Zeit vieles möglich, was früher noch nicht möglich war. Anstelle von Guidelines hatte die ICH daher für elektronische Standards Empfehlungen entwickelt, die heute als einheitlicher Kommunikationsstandard auch gesetzt sind. 2001 wurde das electronic Common Technical Document (eCTD) als Schnittstellendefinition für die elektronische Übertragung von Informationen eines Arzneimittelherstellers an zuständige Behörden zum Zwecke der Arzneimittelzulassung vorgestellt. Inhaltlich basiert der Standard auf den Definitionen des Common Technical Document (CTD), die Entwicklung fand in der Arbeitsgruppe M2 der ICH statt. Im Jahre 2010 wurde für diesen Standard eine eigene Gruppe, die M8, gegründet. Diese beiden Guidelines, das CTD und das eCTD sind für mich ein besonderer Erfolg, da zu Beginn der ICH niemand über Zulassungsdossiers als Gesamtheit und auch nicht über elektronische Einreichungen sprechen wollte. Heute ist das ‚state of the art‘.

Welche Herausforderungen sehen Sie in den kommenden 5 Jahren für die ICH-Arbeit?

Eine Herausforderung ist sicher die Disversität zwischen den Ländern, die gewiss durch die Corona-Pandemie nicht geringer geworden ist. Auf der anderen Seite ist zu bewundern, wie zum Beispiel Länder wie Brasilien heute den Richtlinien folgen und eine wirklich gute Arbeit leisten, was die Vereinfachung der Zulassungsprozesse angeht. Darin liegen auch Chancen für deutsche Unternehmen, da die Nachfrage nach Medikamenten in Brasilien groß ist. Die wachsende und alternde Bevölkerung sowie die Zunahme chronischer und altersbedingter Krankheiten bedingen dort große Wachstumsraten. Damit ist Brasilien nach den USA, China, Japan, Deutschland und Frankreich der sechsgrößte Pharmamarkt.
Die digitale Transformation ist derweil eine kontinuierliche Aufgabe mit massivem Einfluss auf die Harmonisierung in den Pharmazulassungen. Digitale Technologien und digitale Services verändern die Interaktion von Patienten, Ärzten und der Pharmaindustrie weiter, und die kommenden fünf Jahre werden einige Entwicklungen bieten. Damit muss auch die Zugänglichkeit des Gesundheitswesens für Innovationen bzw. deren Geschwindigkeit in der Umsetzung geklärt werden. Insofern werden die Herausforderungen nicht weniger, zumal die ICH-Richtlinien auch noch nicht wirklich weltweit anerkannt sind. Die wachsende Reichweite zeigt aber, wie wichtig und gut die Arbeit an der Harmonisierung ist!


Frau Dr. Disselhoff, wir danken Ihnen für dieses Gespräch!

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Regulatory Affairs China -

ASEAN & Chinese CTD/eCTD

Am 16. und 17. März 2021 fand das Online-Seminar „Regulatory Affairs China - ASEAN & Chinese CTD/eCTD“ statt. Die Experten, Dr. Monica Dressler-Meyer und Dr. Alan Chalmers, informierten in diesem Online-Seminar über die aktuellen regulatorischen Neuerungen in China seit 2016 bis heute.

Dr. Dressler-Meyer sprach im Detail über die Wichtigkeit des „Centre for Drug Evaluation (CDE)“, ist es doch verantwortlich für die Evaluation aller Zulassungsanträge – egal ob es ein biologisches, ein chemisch definiertes Arzneimittel oder ein „Traditional Chinese Medicinal Product“ ist.

Obwohl China mittlerweile ein „Full ICH Member“ ist, ist das komplette Dossier (Zulassungsdossier, Clinical Trial Application…) in Chinesisch einzureichen. Selbes gilt für Renewals, Variations… In den nächsten 10 Jahren wird hier auch seitens der Referenten keine Änderung erwartet.

China legt im Moment einen großen Fokus auf pädiatrische Arzneimittel und gewährt ihnen einen Priority Review (wie auch anderen Arzneimitteln mit einem Urgent Medical Need in China). Für pädiatrische Indikationen ist auch das Vorliegen einer chinesischen klinischen Prüfung nicht zwingend – wohl aber für alle anderen Populationen.

Um möglichst schnell neue Arzneimittel auf dem chinesischen Markt zu erhalten, gab es eine regulatorische Anpassung. So gelten Arzneimittel in China bei Antragstellung nur als neu, wenn sie noch in keinem anderen Land der Welt eine Zulassung erhalten haben. Sonst fallen sie in die gleiche Kategorie wie andere „klassische“ Generika bei Antragstellung. So möchte man vermeiden, dass internationale Pharma-Konzerne erst eine EU- oder FDA-Zulassung erwerben und mit dieser dann in zeitlicher Verzögerung in China die Einreichung starten.

Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de



 

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Online Pharma FORUM am 20. Januar 2021

 Am 20. Januar 2021 fand das Online Pharma FORUM unter dem Thema „Wie hat Covid19 die Zulassungswelt verändert“ statt. Dr. Ulrich Granzer, Granzer Regulatory Consulting & Services adressierte hier aktuelle Strömungen im regulatorischen Bereich. Dies betraf sowohl die Nutzung von Real World Data als auch der Umgang mit neuen Studienformen wie Basket-Studien oder Umbrella-Trials.

Im Verlauf der Sendung wurden auch die Zulassungsanträge für Covid19-Impfstoffe besprochen und das Verfahren einer „Rolling Submission“ vorgestellt, das es in ähnlicher Form in den USA bereits gibt, in Europa aber erst im Rahmen der Pandemie entwickelt wurde.

Verbunden waren diese Einreichungen mit Adaptiven Studiendesigns in der klinischen Entwicklung. Vermutlich wird das Verfahren der Rolling Submission auch mittelfristig für Notfallarzneimittel bestehen bleiben.

Deutlich wurde hier, wie wichtig eine frühzeitige Kontaktaufnahme und transparente Behördenkommunikation ist. So wurden in den aktuellen Zulassungsverfahren immer alle Informationen zwischen den Behörden EMA, MHRA und FDA durch den Antragsteller geteilt, so dass wirklich alle Partner zu jederzeit auf dem aktuellsten Wissenstand waren. Die Zusammenarbeit war hier insgesamt sehr supportiv. Hieraus werden sich bei anderen Durchbruchinnovationen sicherlich Lehren und Parallelen ziehen lassen.
 
Autorin
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de


 

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Ihr Update zu den Besonderheiten im Marktzugang von ATMPs

Am 8. Dezember fand die Online-Tagung “Market Access ATMP/Gentherapeutika” statt. Die Expertenrunde bestand aus Axel Christian Böhnke (PTC Therapeutics Germany GmbH), Dr. Susanne Brück (Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA)), Dr. Antje Haas (GKV-Spitzenverband), Prof. Dr. Stefan Huster (Ruhr-Universität Bochum), Dr. Simon Loeser (AOK Rheinland/Hamburg) und Dr. Alexander Natz (Novacos Rechtsanwälte). Im Fokus der Nachlese sollen die Vorträge von Frau Dr. Brück sowie von Frau Dr. Haas liegen.

Den Prozess der „Qualitätssicherung des Einsatzes von ATMPs“ veranschaulichte Frau Dr. Brück anhand der verfügbaren Praxisbeispiele. Wichtig für Unternehmen, und dies wurde direkt zu Beginn herausgestellt, ist die frühzeitige Vorbereitung (Sicherstellen der Anforderungen an die qualitätsgesicherte Anwendung, Evidenz-Material generieren) und Kontaktaufnahme zum G-BA. Mit Marktzugang müssen neben den zulassungsrechtlichen Anforderungen ebenfalls die Qualitätskriterien angewandt und eingehalten werden können.

Nach zwei Beschlüssen aus dem Jahr 2019 in der Phase der frühen Nutzenbewertung nach § 35a werden weitere Anforderungen an die qualitätsgesicherte Anwendung gestellt. Diese betreffen die Qualifikation der Behandlungseinrichtung, inklusive deren Infrastruktur und Organisation. Die Maßnahmen zur Qualitätssicherung nach § 136a Absatz 5 SGB V stellte Frau Dr. Brück anhand der beiden Beispiele, der Anwendung von CAR-T-Zellen bei B-Zell-Neoplasien und der Anwendung von Onasemnogene abeparvovec bei spinaler Muskelatrophie (SMA) vor.

Zudem adressierte Frau Dr. Brück die Anforderungen, die an die anwendungsbegleitende Datenerhebung (AbD) nach § 35a Abs. 3b gestellt werden. ATMPs sind hier nicht explizit erwähnt, sind jedoch meist Orphan Drugs. Die RCT bleibt der geforderte regelhafte Maßstab für die Nutzenbewertung, eine AbD ist sinnvoll, wenn keine höherwertige Evidenz zum Zwecke der Nutzenbewertung erwartet werden kann (ist ergänzend zu weiterer Evidenz zu bewerten). Hervorzuheben sind noch einmal der frühzeitige Start einer AbD und auch ihr Benefit in Form von Erkenntnisgewinn für Arzt und Patient.

Frau Dr. Antje Haas informierte über die „Integration eines ATMP in die GKV-Erstattung 2020/2021“. Sie bemängelte, aus GKV-Sicht, die exorbitanten Preisvorstellungen der Hersteller für den selbst festgelegten Wert ihrer Produkte (nicht zur Deckung der kalkulierten Kosten für Entwicklung und Herstellung) und die gegenüberstehende fehlende Möglichkeit der „Heilung“ durch die Arzneimittel (mangelnde Evidenz). Ergebnisbasierte Zahlungsvereinbarungen auf Grundlage von Einführungspreisen, hätten eine Hebelwirkung auf die allgemeine Preisentwicklung von Arzneimitteln und seien daher kein akzeptables Maß für die Preisbildung. Frau Dr. Haas stellte heraus, dass Deutschland zukünftig eine Datenbank für Preisverhandlungen und ergebnisbasierte Zahlungsverhandlungen benötige. Die Spanne zwischen dem Gemeinwohl und dem Interesse der Hersteller müsse ausgewogen verändert werden und zu dem Zweck die Diskussionen auch auf europäischer Ebene geführt werden.

Autorin:
Dr. Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
F&E, Qualität & CMC
b.wessels@forum-institut.de


 

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Pharma Trends -

41. Gesundheitspolitische Jahrestagung

Am 2. und 3. November 2020 fand die 41. Gesundheitspolitische Jahrestagung, Pharma Trends 2021, statt. Zwei Tage wurde aus dem Heidelberger Studio gesendet, Referenten und Teilnehmer waren virtuell zugeschaltet – es war eine hoch interaktive Konferenz.
Zum Konferenzstart gab Herr Michael Hennrich, MdB, ein gesundheitspolitisches Update. Er sah bei Biosimilars, Hämophilie und Parallelimporten keinen akuten Handlungsbedarf, stellte aber für die nächste Legislaturperiode bereits neue Pharma-Spargesetze in Aussicht. In diesem Zusammenhang könnte in der kommenden Periode auch das Thema der Datennutzung durch die Industrie noch einmal auf den Prüfstand kommen.
Nachfolgend stellten Experten verschiedener Krankenkassen ihre präferierten Modelle im Bereich der hochpreisigen Arzneimittel vor. Frau Susanne Dolfen, AOK Nordost, favorisierte hierfür ein „Preferred Partner Modell“, bei dem sich die Krankenkasse im Indikationsgebiet einen Partner sucht. Herr Tim Steimle, Techniker Krankenkasse, schlug eine „Höchstpreisverordnung“ vor, um Arzneimittelpreise zu deckeln.

Im Laufe der Konferenz wurde die Anwendungsbegleitende Datenerhebung (AbD) an mehreren Stellen adressiert. Herr Professor Josef Hecken machte deutlich, dass eine AbD nur
 

bei einer echten Unmöglichkeit einer vollständigen Zulassungsstudie beauflagt werden kann und kein Hilfsmittel für unvollständige Studien darstellt.

 Der G-BA möchte AbDs selbst finanzieren, um den Aufbau von Indikationsregistern zu ermöglichen. In der AbD ist keine Randomisierung der interventionellen Studie vorgesehen, BfArM/PEI sind jedoch vor der Maßnahme zu beteiligen.
Das Arztinformationssystem (AIS) wurde abschließend kontrovers diskutiert. Aktuell fehlt noch die Softwareanwendung und eine Inklusion des stationären Bereichs ist ebenfalls noch nicht vorgesehen. Wohl gibt es aber erste Anbieter, die Leitlinien ins AIS integrieren möchten, was Payerseitig kritisch gesehen wird – auch aufgrund der unterschiedlichen Qualität der Leitlinien.

Autor:
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de



 

 

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News on Nitrosamines (EU/US)

Are you aware of the latest news on Nitrosamines in Europe (new deadlines and broader scope covering now also biologics)? Do you know that FDA has now also published a specific Guidance on Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs with recommendations for API-manufacturers and drug product manufacturers? All these activities were initially triggered by previous findings of nitrosamine impurities in valsartan, other sartans and further drug substances, such as e.g. ranitidine and metformin.
 

1. Situation in EU

A review of all marketed products is needed with respect to their risk of nitrosamines. This is requested from the Marketing Authorisation Holder (MAH) and concerns drug products containing drug substances produced by chemical synthesis (called chemical medicines) and biologics.
In 2019 this had initially only been requested for chemical medicines, but the scope was now extended to cover also biologics. The process consists of 3 steps:

• Step 1: Risk evaluation
  • Deadlines:
    • chemical medicines: 31. March 2021 (consider extension of deadline)
    • biological medicines: 1 July 2021
• Step 2: Confirmatory testing (if a risk is identified in step 1)
• Step 3: Submission of the variation/Update of the MAA (e.g. changes in the manufacturing process)
  • Deadlines:
    • chemical medicines: 26. Sept. 2022
    • biological medicines: 1 July 2023

In order to standardize the process, templates are available for reporting the outcome of steps 1 and step 2. If you have identified a risk and move into confirmatory testing, you need to have sufficiently sensitive methods which are validated. An update of your risk assessment is needed, if you identify new risks.
 
API-manufacturers (ASMF or CEP-holders) need to support the MAHs with their risk assessment. CEP-holders need to submit their risk assessment with any new CEP-application or whenever there are changes (e.g. change of supplier of starting materials and intermediate or change of the manufacturing process).
 
For biologics, special consideration should be given on the following risk factors: biologics containing chemically synthesized fragments, using processes with nitrosating agents or being packed in certain packaging materials containing nitrocellulose.
 

The previous letter ‘Information on nitrosamines for marketing authorisation holders’ (EMA/189634/2019, published on 19 September 2019) was replaced by the CHMP Article 5(3) opinion and the latest Question and Answer document. For further details see: https://www.ema.europa.eu/en/human-regulatory/post-authorisation/referral-procedures/nitrosamine-impurities
 
2. Situation in US
FDA published on 1 September 2020 a Guidance on Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs for immediate implementation. The document describes potential sources of nitrosamine impurities, limits, as well as the 3-step approach (risk identification, confirmatory testing, reporting of changes to the FDA) as described for EU.
 
API-manufacturers (DMF-holders) should check their manufacturing process and identify risks for potential nitrosamine contamination. If a risk is identified, testing is needed. If testing detects nitrosamine impurities, then root cause analysis is needed and changes should be implemented to prevent these impurities.
 
Drug product manufacturers also need to follow this approach. The deadlines are as follows for marketed products:

• Step 1: Risk assessment (by 1. March 2021)
• Step 2: Confirmatory testing
• Step 3: Submission of changes (by 1. Sept. 2023)

 
For new submissions the same process is applied, but can be filed as amendments, if the corresponding information is not readily available at the time of submission.
 
Both, EU and US have this 3-step approach and the same deadline for step 1, but different deadlines for step 3. Please do not underestimate the work-load involved in getting the risk assessments done. If a risk is present you need to move into step 2 and obtain results with sufficiently validated methods. Consider that not only the API, but also excipients and packaging material may lead to nitrosamine impurities in the drug product. Consider risk factors already during development of your drug substance and your drug product. Think about potential new risks, if you introduce changes. Watch out for further news in this evolving field.
Please feel free to contact us, if you would like to know more about nitrosamines and if you need support on these activities to cover regulatory expectations. We know the details and guide you through the process.

Author
Dr. Hiltrud Horn
HORN Pharmaceutical Consulting
Am Alten Schloß 1
D 76646 Bruchsal


Tel.:   +49 7251 305 527
Mobile:  +49 160 5834 213
e-mail: hiltrud.horn@horn-pharma.de
www.horn-pharma.de



 

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Online Pharma FORUM
„ CMC Lifecycle Management“ 

Am 16. Juli 2020 fand das Online Pharma FORUM zum Thema „CMC Lifecycle Management“ statt. Dr. Helmut Vigenschow, ViPharmaService, berichtete hier aus seiner über 30 jährigen Berufserfahrung u.a. über Möglichkeiten des Change Managements eines Arzneimittels.

Im Besonderen ging er auf das Thema „Schnittstellenmanagement“ ein und hob die Bedeutung regelmäßiger abteilungsübergreifender Meetings hervor, um mögliche Changes gut zu initiieren und umzusetzen. Hierzu sollten neben Regulatory Affairs, QA, Herstellung und Einkauf auch regelmäßig Medizin und Marketing hinzugebeten werden. Dabei muss die Wirtschaftlichkeit jedes geplanten Changes in einer Gesamtkostenberechnung erfolgen, um den wirtschaftlichen Erfolg sicherzustellen. Darüber hinaus soll, besonders im internationalen Umfeld eine transparente Implementierungsstrategie für das geänderte Arzneimittel erarbeitet werden.

Im zweiten Teil der Sendung ging Herr Dr. Vigenschow auf das Dauerthema „Verhinderung von Variations“ ein und hob hier die Möglichkeiten einer variationsminimierenden Zulassungsdossier-Erstellung hervor. Im Dossier sollten nur regulatorisch relevante Themen 

 

 

adressiert und eine zu detaillierte Beschreibung des Herstellprozesses vermieden werden. Wichtig ist hier immer zu unterscheiden, was wirklich zulassungsrelevant ist und was nur Eingang in die GMP-Dokumentation finden muss.

Abschließend ging Herr Dr. Vigenschow auf die verabschiedete ICH Q12 Guideline ein, die zu einer Anpassung der Variation Regulation in den nächsten Jahren führen muss. ICH Q12 sieht eine Unterteilung von Produkt- und Prozessparametern in „Established Conditions“, die wichtig für die Qualität eines Produkts sind, und „Supportive Information“ vor. Nur Änderungen an „Established Conditions“ wären künftig bei Änderungen variationspflichtig. ICH Q12 sieht außerdem „Post Approval Change Management Protocols“ vor. Hier könnten prospektiv geplante Variations beschrieben werden und nachfolgend zu einer Variation-Einreichung in einer niedrigeren Kategorie führen. Aktuell sind diese Protokolle nicht EU Regulation konform und daher noch nicht nutzbar.

Autor:
Dr. Henriette Wolf-Klein
Bereichsleiterin Pharma & Healthcare
h.wolf-klein@forum-institut.de


 

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Impact of COVID-19 pandemic on Pharma:
GMP and Regulatory Flexibility (Part three)

 
Do you know how you can speed up your process if you produce drugs or vaccines which may be crucial for COVID-19 patients? GMP and regulatory flexibility was introduced to ensure continuous availability for these drugs. Consider latest details for process validation and changes.
 

• Process Validation/Qualification
  • Concurrent process validation instead of prospective process validation is possible for these drugs. Consider GMP Annex 15 and risk management principles (ICH Q9), and document it within the pharmaceutical quality system (PQS). Get signatures from authorised people incl. QP. Ensure that you have sufficient information to guarantee consistent quality. Use qualified equipment and validated methods.
  • However, concurrent validation is not possible for sterile products, including sterilisation processes, aseptic processing and media-fills.
  • Qualification: Limited prospective qualification is possible under certain conditions for new premises and new lines to ensure availability during increased demands.
  • Further details on process validation will be discussed in the upcoming training course on Process validation in the online Seminar on 25.08.20, Details

 

• Temporary Changes
  • Routine Tasks: Due to resource issues, temporary changes for certain routine quality-related tasks may be introduced to ensure the supply chain, but they need to be appropriately documented including QP-involvement. Examples are maintenance, requalification, revalidation, recalibration, periodic review of documents, audits, trainings and even stability testing. These activities may be delayed, if adequately justified and if no impact on quality, efficacy and safety is expected.
  • Testing in 3^rd countries: If adequately justified, testing in 3^rd countries prior to import may be omitted. This means that the product will be received under quarantine without CoA (deviation) and full testing is done in EU.
  • Import Testing: Vice-versa import-testing may be waived to avoid shortages. Reliance is on testing (batch data) in third countries. However, the supervisory authority needs to be informed upfront. Furthermore, a series of conditions need to be met, i.e. shortage of supply has to be confirmed by the authority, testing has to be done in GMP-certified facility (EEA inspected or with MRA), compliance with drug product specs has to be shown, deviation has to be documented, tests have to be done later and reported to the authority, if OOS. Consider that specific requirements will still exist for biologics.

• Changes/Variations (Exceptional Change Management Process)
  • Further details were defined for applying the exceptional change management process (ECMP). This can be used for a fast implementation of specific changes for crucial medicines for treatment of COVID-19 patients. The step-wise approach covers 4 steps:
    • Step 1: MAH notifies authority about the intent to use the ECMP.
    • Step 2: Authority checks request within 2 working days and informs applicant, if the ECMP can be used. If no answer is received the ECMP can be used.
    • Step 3: MAH implements change and informs authority within 48 hours.
    • Step 4: MAH submits variation within 6 months after implementation.
  • Consider that the ECMP can only be used for products which are crucial for COVID-19 patients and only for certain types of changes, such as alternative suppliers of starting materials, reagents, intermediates or active substances and changes of drug product manufacturing, packaging and control sites.
  • The ECMP cannot be used for changes of specs, manufacturing changes etc. which need to be submitted as variations.
  • Include a statement why the drug product is crucial for use in COVID-19 patients.
  • Use the corresponding templates for your submission of the ECMP. You find them at the EMA and CMDh page.
  • Keep your commitments (e.g. same quality, GMP, information of the authority within 48 h after implementation and submission of variation within 6 months of implementation).

Further details on changes will be discussed in the upcoming training course on Project Management in Regulatory Affairs on 10./11.12.20, Details
Please feel free to contact us, if you would you like to know more about GMP and regulatory flexibilities. We know the details and guide you through the process.

Author
Dr. Hiltrud Horn
HORN Pharmaceutical Consulting
Am Alten Schloß 1
D 76646 Bruchsal

Tel.:   +49 7251 305 527
Mobile:  +49 160 5834 213
e-mail: hiltrud.horn@horn-pharma.de
www.horn-pharma.de

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Impact of COVID-19 pandemic on Pharma: GMP and Regulatory Flexibility (Part two)

 
Are you developing drugs for treatment of COVID-19 or vaccines? If you want to speed up your development you should consider that there are faster and flexible regulatory procedures in place, such as rapid scientific advice (free of charge), rolling reviews and accelerated assessment leading to shorter timelines for approval of your drug product. You might also like to consider the PRIME-scheme, procedures for conditional marketing authorisation and compassionate use programmes.
 
Up to now 125 potential COVID-19 treatments and 33 potential COVID-19 vaccines have been discussed with the EMA. Potential COVID-19 treatments used in clinical trials are remdesivir (originally developed for Ebola) as well as marketed products, such as lopinavir/ritonavir, chloroquine and hydroxychloroquine, interferon beta and monoclonal antibodies. Many others are under development.
 
If you are currently developing drugs and vaccines and you want to ensure that these treatments and vaccines are rapidly available for COVID-19 patients, the following new rapid regulatory procedures will help you.

Rapid Scientific Advice

• Instead of the fixed monthly deadlines, there are no pre-specified submission deadlines. The total review time from start to final scientific advice letter is reduced to 20 days (instead of the 40/70 days) or may even be shorter. There is flexibility for the briefing book and the scientific advice is free of charge. If you are not ready for a formal scientific advice, i.e. you are in a very early phase and you have only preliminary development plans, then you can still get feed-back by the EMA and COVID-ETF (COVID-19 EMA pandemic Task Force).

 
Rapid Agreement on PIP (Paediatric Investigation Plan)

• There are also no pre-specified submission deadlines. The review is faster and is reduced to min. 20 days (instead of up to 120 days). After the PDCO (Paediatric Committee) opinion, the decision of the EMA is adopted within 2 days (instead of 10 days). Please consider that an early interaction with the Authorities and quick response to questions are essential for a fast process.
• Furthermore, the PIP in EU and iPSP (initial pediatric study plan) in the US can also be submitted simultaneously as described in the joint document from the EMA and FDA (June 2, 2020).

 
Rolling Review

• With this new procedure the applicant can provide data to the EMA on an ongoing basis without waiting for submission until the dossier is completed. The EMA will assess data as they become available with review times of approx. 14 days for each review cycle. This early exchange of questions from the Authority and responses from the applicant is essential to speed up the final evaluation of the dossier later. Once the dossier is complete, the applicant submits the formal MAA which will be reviewed faster. This will reduce the standard timeline of 210 days tremendously. The timeline depends on how much data have already been evaluated during the rolling review. If you want to use this procedure, agreement with the COVID-ETF is needed upfront.

 

Accelerated Assessment

• With this procedure the EMA will review MAAs which are of major interest for public health in a shorter time, i.e. within 150 days or even shorter (instead of 210 days). This would be used, if the rolling review is not possible for the applicant. But this also means that the review only starts once the dossier is complete. Therefore, rolling submission would be the preferred option for a fast evaluation.

 

Line Extensions

• If marketed products are intended to be authorised for treatment of COVID-19, shorter review times will apply at the EMA. Furthermore, the details as described for new submissions, such as e.g. rapid scientific advice, rolling submissions, rapid agreement on PIP apply. Please start early interaction with the EMA.

 

Compassionate use

• If no marketing authorisation is available, development products for treatment of COVID-19 may be used under the compassionate use programme as set up in the individual EU-member states. Please consider that applicants cannot request the EMA (CHMP) directly for a scientific opinion on the compassionate use programme, but need to contact their national Authorities who can initiate a CHMP-opinion.

 

PRIME Scheme (Priority Medicines Scheme)

• For the sake of completeness, the PRIME scheme is mentioned here which should be considered for early phases of development. It is not new and was once developed for medicines with unmet medical need and is based on early dialogue with the Authorities and eligibility for accelerated assessment. However, for COVID-19 treatments or vaccines you can benefit most using the rapid scientific advice and rolling submission procedure as described above.

 

First COVID-19 MAA under Evaluation at EMA (Remdesivir)

• As an example, for the use of the rapid procedure you might like to consider the antiviral medicine remdesivir including the opinion of the CHMP on compassionate use of remdesivir in the EU.
• The application for conditional authorisation of the first COVID-19 treatment i.e. remdesivir is currently being evaluated at the CHMP. The rolling review started on 30 April 2020 with quality and manufacturing data, preliminary data from clinical trials and supportive data from compassionate use programmes. In parallel the PRAC (Pharmacovigilance Risk Assessment Committee) assessed the preliminary risk management plan and the PDCO (Paediatric Committee) evaluated the PIP (paediatric investigation plan). If data are sufficient, the fast-track decision making process will lead to a fast approval of remdesivir.

 
Please feel free to contact us, if you would you like to know more on how to use fast-track procedures or if you need specific support for your development to deliver COVID-19 treatments or vaccines rapidly to patients. We know the details and guide you through the process.
 
Author
Dr. Hiltrud Horn
HORN Pharmaceutical Consulting
Am Alten Schloß 1
D 76646 Bruchsal


Tel.:   +49 7251 305 527
Mobil:  +49 160 5834 213
e-mail: hiltrud.horn@horn-pharma.de
www.horn-pharma.de

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Impact of COVID-19 pandemic on Pharma: GMP and Regulatory Flexibility (Part one)

 
Are you aware that a few interesting measures were introduced to ensure the supply chain during COVID-19 pandemic? This enables the MAH to act quickly and provides regulatory relief. Here are a few examples:

• Fast Implementation of Changes (Variations)
  • Changes for crucial medicines for treatment of COVID-19 patients can be implemented using an exceptional change management process (ECMP). This means that for these medicines, the MAH may exceptionally use alternative suppliers of starting materials, reagents, intermediates or active substances as well as manufacturing and control sites which are not mentioned in the dossier (MAA) in order to mitigate shortages of supplies in the EU.
  • The MAH informs the Authority within 48 h after implementation of the change and commits to submit the variation within 6 months after implementation. Please consider that the MAH is responsible to ensure the quality of the API and finished product from these alternative sources.
  • However, for changes of control tests (e.g. due to difficulties to perform all QC-tests as mentioned in the MAA), the MAH should contact the Authorities and present the adapted control scheme (risk-adapted). Then this should be submitted as variation and marked accordingly ('concerns COVID-19”) to get prompt assessment.
• GMP-Certificates and Authorisations
  • GMP certificates and time-limited manufacturing and import authorisations are automatically extended until the end of 2021.
  • For new sites there will be a distant assessment, followed by an on-site assessment later.
  • Once COVID-19 restrictions are lifted, there will be again pre-approval and routine inspections (risk-based-approach).
• QP-Release
  • Remote batch certification (e.g. from home-office) is possible, if the QP has access to all the necessary information.
  • Remote audits of API-manufacturers can be done as long as sufficient information is available to ensure quality, efficacy and safety of the drug product.
  • Batch release of IMPs (Investigational Medicinal Products) from 3^rd countries is possible without on-site inspection after review of the relevant documents.

 

Online-Seminar „Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“

Um Sie bei den Prozessen zur Umsetzung des risikobasierten Ansatzes zur Vermeidung von Verunreinigungen, insbesondere von Nitrosaminen, in Arzneimitteln zu unterstützen, fand am 23. April 2020 das Online-Seminar „Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“ statt.
Neben Informationen zu den Themen strategische Kontrollmechanismen während Entwicklung, Produktion und der Lieferkette, Analytik von Verunreinigungen, landesbehördliche Aktivitäten sowie Umsetzung beim Lohnhersteller, erhielten die Teilnehmer ein regulatorisches Update aus bundesbehördlicher Sicht. Auf letzterem Vortrag liegt hier der Fokus.
Dr. Andreas Grummel, Experte für pharmazeutische Qualität hob als erstes hervor, dass die Verantwortlichkeit für die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln, einschließlich der Qualität der APIs, Hilfsstoffe und Rohstoffe, die bei der Herstellung von Fertigprodukten verwendet werden, beim Zulassungsinhaber liegt. Darüber hinaus ist der Zulassungsinhaber dafür verantwortlich sicherzustellen, dass APIs, die unter GMP für Wirkstoffe hergestellt werden, einzusetzen. Ein „Sich-Verlassen“ bei Produkten mit vorliegendem Active Substance Master File (ASMFs) bzw. Certificate of suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia (CEP) sei nicht der richtige und rechtssichere Weg.
Die Lücke sehe er insbesondere beim fehlenden Einholen von erforderlichen Informationen zu Wirkstoffen sowie der Ausführlichkeit der Lieferantenqualifizierung (Überprüfung der Robustheit der Prozesse im Rahmen von Audits beim Wirkstoffhersteller) durch den Marketing Authorisation Holder (MAH). Letzteres sei das A und O, um Verunreinigungen in Arzneimitteln zu vermeiden.
Die Behörden in der EU ermitteln aktuell, welche Lehren aus der im Jahr 2018 festgestellten Verunreinigung von sartanhaltigen Arzneimitteln mit Nitrosaminen gezogen werden können. Die sogenannte „Lesson Learnt“-Gruppe hat Empfehlungen zur zukünftigen Vermeidung und besseren Handhabung von Verunreinigungen final erarbeitet. Mit der Veröffentlichung sowie der Möglichkeit der Kommentierung ist zeitnah zu rechnen.
„Vorschläge“ in Bezug auf die Aufgabe bzw. Verantwortung des European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) könnten dahin gehen, dass ASMF- und CEP-Inhaber im Rahmen eines „Confidential Agreement“ verpflichtet werden, essentielle qualitätsrelevante Informationen zum Wirkstoff an den MAH zu übermitteln. Auf Basis des Schutzes des geistigen Eigentums wird dieses Prozedere derzeit nicht angewandt.

• Deadlines for Renewals
  • If the MAH has difficulties in meeting these deadlines due to COVID-19 pandemic, the MAH can contact the corresponding authority or EMA with a justified request to postpone the submission deadline.
• Sunset Clause
  • If you have not placed your product on the market within 3 years after having received the marketing authorisation, the authorisation will cease to be valid. However, now during pandemic, you might request an exemption based on exceptional circumstances and on public health grounds.
• Product Information and Labelling
  • To ensure availability of medicines there are regulatory flexibilities, i.e. exemptions in severe cases, such as no translation of product information into the official language of the relevant country or use of different presentations.

There are many more examples. You will find further information here.

• Development of vaccines or drugs for treatment of COVID-19:
  • If you want to speed up your development for these vaccines or drugs, you should consider that there are accelerated procedures in place, such as rapid scientific advice (free of charge), rolling reviews, and accelerated assessment. You might also like to consider the PRIME-scheme, procedures for conditional marketing authorisation and compassionate use programmes.  Further details will be discussed in the next newsletter (COVID-19 - part 2).

 
Would you like to know more or do you need specific support for your development, then please feel free to contact us. We know the details and guide you through the process.
 
Author
Dr. Hiltrud Horn
HORN Pharmaceutical Consulting
Am Alten Schloß 1
D 76646 Bruchsal


Tel.:   +49 7251 305 527
Mobil:  +49 160 5834 213
e-mail: hiltrud.horn@horn-pharma.de
www.horn-pharma.de













Herr Dr. Grummel stellte den allgemeinen Prozess der behördlich geforderten, jedoch unternehmensspezifisch durchzuführenden Risikobewertung und Überprüfung vor. MAHs sollten einen risikobasierten Ansatz – für alle zugelassenen Humanarzneimittel, die chemisch synthetisierte Wirkstoffen enthalten (einschließlich Generika und rezeptfreie Produkte) – wählen und Ihre Bewertungen und Bestätigungstests nach Priorität ordnen. MAHs von Sartanen mit einem Tetrazolring (d.h. diejenigen, die unter das jeweilige Referral nach Artikel 31 fallen) sollten die Bedingungen aus dem Referral erfüllen. Für Produkte mit Wirkstoffen ohne Sartane mit Tetrazolring ist die Risikobewertung und Überprüfung nach Step 1 (Risikobewertung), 2 (Bestätigungstest) und 3 (Änderung der Zulassungsdokumentation) erforderlich. Vorlagen für Risiko-Statements für Step 1 und ggf. Step 2 sind auf der HMA- oder EMA-Website „Nitrosamine impurities“ erhältlich. Analytische Methoden zur Bestimmung von N-nitrosodiethylamin (NDEA) und N-nitrosodimethylamin (NDMA) sind auf der EDQM-Website veröffentlicht.
Abschließend ging Herr Dr. Grummel auf offiziell bestätigte sowie unbestätigte Ursachen ein, die ein Auftreten von Nitrosaminen in einem Wirkstoff begünstigen. Auch der Umgang mit Variations wurde diskutiert.
Die Frist für die Abgabe einer Risikobewertung für alle Humanarzneimittel, bei denen die Gefahr einer Nitrosaminbildung oder –(Kreuz)kontamination besteht, wurde bis zum 1. Oktober 2020 verlängert (Deadline vormals 26. März 2020). Das Erarbeiten und Vorweisen einer Kontrollstrategie, nach der NDMA bzw. NDEA (nur ein Sartan darf enthalten sein, Aufnahme in die Spezifikation erforderlich) bis zu einem Limit von maximal 0,03 ppm im Fertigprodukt nachzuweisen sein dürfen, ist bis April 2021 erforderlich. Für Produkte mit bestätigten Risiken sollten Änderungen bis zum 26. September 2022 umgesetzt werden.
 
Autor
Dr. Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de
 

     Hier finden Sie den gesamten Newsletter

 

Impact of COVID-19 pandemic on Pharma: GMP and Regulatory Flexibility (Part one)

 
Are you aware that a few interesting measures were introduced to ensure the supply chain during COVID-19 pandemic? This enables the MAH to act quickly and provides regulatory relief. Here are a few examples:

• Fast Implementation of Changes (Variations)
  • Changes for crucial medicines for treatment of COVID-19 patients can be implemented using an exceptional change management process (ECMP). This means that for these medicines, the MAH may exceptionally use alternative suppliers of starting materials, reagents, intermediates or active substances as well as manufacturing and control sites which are not mentioned in the dossier (MAA) in order to mitigate shortages of supplies in the EU.
  • The MAH informs the Authority within 48 h after implementation of the change and commits to submit the variation within 6 months after implementation. Please consider that the MAH is responsible to ensure the quality of the API and finished product from these alternative sources.
  • However, for changes of control tests (e.g. due to difficulties to perform all QC-tests as mentioned in the MAA), the MAH should contact the Authorities and present the adapted control scheme (risk-adapted). Then this should be submitted as variation and marked accordingly ('concerns COVID-19”) to get prompt assessment.
• GMP-Certificates and Authorisations
  • GMP certificates and time-limited manufacturing and import authorisations are automatically extended until the end of 2021.
  • For new sites there will be a distant assessment, followed by an on-site assessment later.
  • Once COVID-19 restrictions are lifted, there will be again pre-approval and routine inspections (risk-based-approach).
• QP-Release
  • Remote batch certification (e.g. from home-office) is possible, if the QP has access to all the necessary information.
  • Remote audits of API-manufacturers can be done as long as sufficient information is available to ensure quality, efficacy and safety of the drug product.
  • Batch release of IMPs (Investigational Medicinal Products) from 3^rd countries is possible without on-site inspection after review of the relevant documents.

 

Online-Seminar „Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“

Um Sie bei den Prozessen zur Umsetzung des risikobasierten Ansatzes zur Vermeidung von Verunreinigungen, insbesondere von Nitrosaminen, in Arzneimitteln zu unterstützen, fand am 23. April 2020 das Online-Seminar „Verunreinigungen in Arzneimitteln – Fokus Nitrosamine“ statt.
Neben Informationen zu den Themen strategische Kontrollmechanismen während Entwicklung, Produktion und der Lieferkette, Analytik von Verunreinigungen, landesbehördliche Aktivitäten sowie Umsetzung beim Lohnhersteller, erhielten die Teilnehmer ein regulatorisches Update aus bundesbehördlicher Sicht. Auf letzterem Vortrag liegt hier der Fokus.
Dr. Andreas Grummel, Experte für pharmazeutische Qualität hob als erstes hervor, dass die Verantwortlichkeit für die Qualität, Sicherheit und Wirksamkeit von Arzneimitteln, einschließlich der Qualität der APIs, Hilfsstoffe und Rohstoffe, die bei der Herstellung von Fertigprodukten verwendet werden, beim Zulassungsinhaber liegt. Darüber hinaus ist der Zulassungsinhaber dafür verantwortlich sicherzustellen, dass APIs, die unter GMP für Wirkstoffe hergestellt werden, einzusetzen. Ein „Sich-Verlassen“ bei Produkten mit vorliegendem Active Substance Master File (ASMFs) bzw. Certificate of suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia (CEP) sei nicht der richtige und rechtssichere Weg.
Die Lücke sehe er insbesondere beim fehlenden Einholen von erforderlichen Informationen zu Wirkstoffen sowie der Ausführlichkeit der Lieferantenqualifizierung (Überprüfung der Robustheit der Prozesse im Rahmen von Audits beim Wirkstoffhersteller) durch den Marketing Authorisation Holder (MAH). Letzteres sei das A und O, um Verunreinigungen in Arzneimitteln zu vermeiden.
Die Behörden in der EU ermitteln aktuell, welche Lehren aus der im Jahr 2018 festgestellten Verunreinigung von sartanhaltigen Arzneimitteln mit Nitrosaminen gezogen werden können. Die sogenannte „Lesson Learnt“-Gruppe hat Empfehlungen zur zukünftigen Vermeidung und besseren Handhabung von Verunreinigungen final erarbeitet. Mit der Veröffentlichung sowie der Möglichkeit der Kommentierung ist zeitnah zu rechnen.
„Vorschläge“ in Bezug auf die Aufgabe bzw. Verantwortung des European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM) könnten dahin gehen, dass ASMF- und CEP-Inhaber im Rahmen eines „Confidential Agreement“ verpflichtet werden, essentielle qualitätsrelevante Informationen zum Wirkstoff an den MAH zu übermitteln. Auf Basis des Schutzes des geistigen Eigentums wird dieses Prozedere derzeit nicht angewandt.

• Deadlines for Renewals
  • If the MAH has difficulties in meeting these deadlines due to COVID-19 pandemic, the MAH can contact the corresponding authority or EMA with a justified request to postpone the submission deadline.
• Sunset Clause
  • If you have not placed your product on the market within 3 years after having received the marketing authorisation, the authorisation will cease to be valid. However, now during pandemic, you might request an exemption based on exceptional circumstances and on public health grounds.
• Product Information and Labelling
  • To ensure availability of medicines there are regulatory flexibilities, i.e. exemptions in severe cases, such as no translation of product information into the official language of the relevant country or use of different presentations.

There are many more examples. You will find further information here.

• Development of vaccines or drugs for treatment of COVID-19:
  • If you want to speed up your development for these vaccines or drugs, you should consider that there are accelerated procedures in place, such as rapid scientific advice (free of charge), rolling reviews, and accelerated assessment. You might also like to consider the PRIME-scheme, procedures for conditional marketing authorisation and compassionate use programmes.  Further details will be discussed in the next newsletter (COVID-19 - part 2).

 
Would you like to know more or do you need specific support for your development, then please feel free to contact us. We know the details and guide you through the process.
 
Author
Dr. Hiltrud Horn
HORN Pharmaceutical Consulting
Am Alten Schloß 1
D 76646 Bruchsal


Tel.:   +49 7251 305 527
Mobil:  +49 160 5834 213
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Herr Dr. Grummel stellte den allgemeinen Prozess der behördlich geforderten, jedoch unternehmensspezifisch durchzuführenden Risikobewertung und Überprüfung vor. MAHs sollten einen risikobasierten Ansatz – für alle zugelassenen Humanarzneimittel, die chemisch synthetisierte Wirkstoffen enthalten (einschließlich Generika und rezeptfreie Produkte) – wählen und Ihre Bewertungen und Bestätigungstests nach Priorität ordnen. MAHs von Sartanen mit einem Tetrazolring (d.h. diejenigen, die unter das jeweilige Referral nach Artikel 31 fallen) sollten die Bedingungen aus dem Referral erfüllen. Für Produkte mit Wirkstoffen ohne Sartane mit Tetrazolring ist die Risikobewertung und Überprüfung nach Step 1 (Risikobewertung), 2 (Bestätigungstest) und 3 (Änderung der Zulassungsdokumentation) erforderlich. Vorlagen für Risiko-Statements für Step 1 und ggf. Step 2 sind auf der HMA- oder EMA-Website „Nitrosamine impurities“ erhältlich. Analytische Methoden zur Bestimmung von N-nitrosodiethylamin (NDEA) und N-nitrosodimethylamin (NDMA) sind auf der EDQM-Website veröffentlicht.
Abschließend ging Herr Dr. Grummel auf offiziell bestätigte sowie unbestätigte Ursachen ein, die ein Auftreten von Nitrosaminen in einem Wirkstoff begünstigen. Auch der Umgang mit Variations wurde diskutiert.
Die Frist für die Abgabe einer Risikobewertung für alle Humanarzneimittel, bei denen die Gefahr einer Nitrosaminbildung oder –(Kreuz)kontamination besteht, wurde bis zum 1. Oktober 2020 verlängert (Deadline vormals 26. März 2020). Das Erarbeiten und Vorweisen einer Kontrollstrategie, nach der NDMA bzw. NDEA (nur ein Sartan darf enthalten sein, Aufnahme in die Spezifikation erforderlich) bis zu einem Limit von maximal 0,03 ppm im Fertigprodukt nachzuweisen sein dürfen, ist bis April 2021 erforderlich. Für Produkte mit bestätigten Risiken sollten Änderungen bis zum 26. September 2022 umgesetzt werden.
 
Autor
Dr. Birgit Wessels
Konferenzmanagerin Pharma & Healthcare
b.wessels@forum-institut.de